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达尔文的眼睛
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今年是达尔文诞生200年。
开了这个博客，却还没想好要干嘛，就贴一篇我去年在msn blog上发的文章。聊表充数。
February 24
达尔文的眼睛
凡是碰见信基督教的朋友，我总是喜欢问一些关于圣经的问题。他们也认为我精神可嘉, 有发展前途，于是非常热情地或送或借给我一些读物。这几天我翻阅了一下刚收到的里程写的《游子吟》。由于很长时间没有写博了，刚好可以借此写些东西来充数。
里程是学生物出身的。这本书的其中一个写作目的是想证明达尔文进化论的破产以及神的客观存在。我认为，无论是进化论还是神创论，都没有很好的办法来证明自己。因为这两者证明自己的方法都是用最末流的逻辑方法：举例法。在这里就先不扯这些了。里程在评论达尔文进化论时, 举到了一个例子, 说达尔文承认眼睛不可能通过自然选择进化而成, 以至于他一想到眼睛就害怕（205页）。我刚好正在做和眼睛发育相关的课题, 想聊聊这个问题。
眼睛广泛存在于各种动物中，包括低等的软体动物。有些软体动物的眼睛简单到只有几个感光细胞。眼睛的结构也多种多样。脊椎动物的眼睛依靠晶状体聚光，然后通过视网膜感光，并整合光信号，再出入中枢。这种构造的眼睛被称为照相机型眼睛。与此不同，昆虫的眼睛是复眼结构，由几百个单眼组成，每个单眼含有几个感光神经元和辅助性细胞，这些感光神经元直接延伸到昆虫的中枢神经系统。不过，不同动物眼睛也有一些的共同点，最显而易见的是，所有眼睛都有感光神经元。但由于不同物种的眼睛结构差别很大，很容易让人觉得它们有不同的起源。
说到对眼睛的研究，我在这里先介绍一个人，瑞士巴塞尔大学的Walter Gehring同学。这个伙计已经很老了，但现在还非常活跃。他取得了几项令人瞩目的成就，包括发现和研究Hox基因。可惜诺贝尔奖评委认为另外一位同学Edward Lewis对Hox研究的贡献更大，把奖颁给了Lewis, 没让Gehring分一杯羹。据江湖上的传言，Gehring同学不能获得Nobel prize的一个重大原因是他的脾气特别大，口气也特别大。他从来就看不起不如他的人，而至今为止，他还没有找到一个比他更牛的人。照此类推，诺奖的那些评委在他眼中全是二流科学家，根本没有资格评奖。这样一来，得不到奖，也就正常了。现在这年头，科研成果也是商品，不但要有质量，还得讲解包装才行。不过就科学而言，他是没得说的。他不但有几个极为重要的原创性发现，而且每个发现都是那个学科的基础之一，是完全能经得起时间考验的。
八卦完以后，让我们回到正题。除了研究Hox基因的贡献外，Gehring的另外一个惊人之举表现在他对眼睛发育的研究。他的课题组1994年克隆出了一个控制果蝇小眼性状的基因，eyeless (Quiring et al, 1994)，他们发现eyeless是一个同源盒基因（Homeobox gene），它与哺乳动物的Pax6基因有很高的同源性，而之前已经有人报道，Pax6的突变会造成人的小眼遗传病。这样，Pax6基因在果蝇和人的眼睛早期发育中，都起到重要而且相似的作用。在这个基础上，Gehring同学和他的手下做了一个很有想象力的实验，他们通过遗传学方法，把eyeless基因在果蝇的翅膀、触角和腿上异位表达（ectopic expression）。他们惊奇地发现，在这些没有眼睛的器官中，都长起了眼睛，这些人工诱导出来的眼睛结构和果蝇本身的眼睛结构是一致的：每个单眼含有八个感光神经元（Halder et al., 1995）。这个工作当时引起了轰动，连八卦媒体也争先报道（Angier, 1995）。我认为Gehring同学的这个发现有两个重要意义：1）首次用人工的方法诱导出一个器官，为人造高等动物器官的可能性提供了基础性的前瞻；2）证明了eyeless/Pax6是眼睛发育的主管基因（master gene），提示了所有眼睛的早期发育都受Pax6基因的调控。
有了这个基础，全世界研究眼睛发育的人都知道路该怎么走了：第一，Pax6是如何调节下游基因，直至形成一个眼睛的？第二，除了果蝇以外，Pax6在其他动物中是否也起到相似的作用？其作用在不同物种间有何共同何不同点？对于第一个问题，经过这些年的研究，发现Pax6调节下游的三个基因：So, Eya和Dac，而这三个基因在发育的过程中能相互调节（Pignoni et al., 1997; Chen et al., 1997），并且在适当的发育阶段能反过来调节Pax6 (Pauli et al., 2005)，Pax6也能自己调节自己(Hauck et al., 1999)。所以后来大家把这四个基因称为眼睛决定基因网络（Retinal Determination Gene Network）（Silver and Rebay, 2005）。这个基因网络可以调节眼睛发育的很多过程，例如信号分子的合成（Pauli et al., 2005）， 细胞分裂（Jemc and Rebay, 2007）和神经元的分化（Zhang et al, 2006, 这是鄙人的拙作，不好意思）。这个基因网络的调节靶标（targets）肯定还远远不止这些，但按照现在的生物技术，我们还不能得到某个基因的全部调节靶标。所以要准确知道眼睛的基因调节的每个细节，目前还做不到。对第二个问题，关于Pax6和眼睛进化的关系，也有多的研究。这些研究的结果可以总结为两点：一，从软体动物到人，都含有Pax6-So-Eya基因（Dac基因变化较大），在某些动物中，这三个基因中的其中之一突变，都会导致眼睛的变小或者缺失；二，在果蝇中异位表达人的Pax6基因，能在翅膀等其他器官诱导出眼睛，反之，在脊椎动物爪蟾的发育早期注入果蝇的eyeless/Pax6 mRNA，也能诱导出另一个爪蟾的眼睛，所以Pax6基因在不同物种的眼睛发育中的作用是很保守的（Gehring, 2004）。
这样一来，在Gehring同学的领导下，大伙儿的研究结果表明，不同物种、形状构造完全不同的眼睛，在它们的发育的早期阶段，都是受到相似的的基因调控的，也就是说，眼睛是有共同起源的。Gehring同学也帮助达尔文解决了进化上的这个老难题。
最后，我还想讲一个小插曲。在里程的书中，只写了达尔文不能解释眼睛是如何进化的，所以“想到眼睛就害怕”，这也就成了达尔文进化论的一个污点。但对于这个故事，在Gehring同学在他的综述中却有另外一种说法（Gehring, 2004）：虽然达尔文想不出眼睛是怎样进化的，但在进化论中，他对眼睛的进化提出一个猜想：能适应环境的不同类型眼睛是由一个不完善的共同的原眼（prototype eye）进化而成的。这样一来，Gehring同学以及其他许多研究眼睛的同学的结果恰好证明了达尔文的过人之处：在缺乏证据的情况下，达尔文根据他对进化的理解，能大胆作出预言，并且加以坚持。达尔文究竟是怎么说的，大家去借本原版的进化论来瞧瞧就行了（我是没看过）。如果真的是里程断章取义，也没什么，人都会有看走眼、或者道听途说的时候。
Quiring R, Walldorf U, Kloter U, Gehring WJ. Homology of the eyeless gene of Drosophila to the Small eye gene in mice and Aniridia in humans. Science. 1994 Aug 5;265(5173):785-9.
Halder G, Callaerts P, Gehring WJ. Induction of ectopic eyes by targeted expression of the eyeless gene in Drosophila. Science. 1995 Mar 24;267(5205):1788-92.
Angier, N. With New Fly, Science Outdoes Hollywood. in The New York Times A1 (New York, 1995).
Pignoni F, Hu B, Zavitz KH, Xiao J, Garrity PA, Zipursky SL. The eye-specification proteins So and Eya form a complex and regulate multiple steps in Drosophila eye development. Cell. 1997 Dec 26;91(7):881-91.
Chen R, Amoui M, Zhang Z, Mardon G. Dachshund and eyes absent proteins form a complex and function synergistically to induce ectopic eye development in Drosophila. Cell. 1997 Dec 26;91(7):893-903.
Pauli T, Seimiya M, Blanco J, Gehring WJ. Identification of functional sine oculis motifs in the autoregulatory element of its own gene, in the eyeless enhancer and in the signalling gene hedgehog.
Development. 2005 Jun;132(12):2771-82.
Hauck B, Gehring WJ, Walldorf U. Functional analysis of an eye specific enhancer of the eyeless gene in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Jan 19;96(2):564-9.
Silver SJ, Rebay I. Signaling circuitries in development: insights from the retinal determination gene network. Development. 2005 Jan;132(1):3-13.
Jemc J, Rebay I. Identification of transcriptional targets of the dual-function transcription factor/phosphatase eyes absent. Dev Biol. 2007 Oct 15;310(2):416-29.
Zhang T, Ranade S, Cai CQ, Clouser C, Pignoni F. Direct control of neurogenesis by selector factors in the fly eye: regulation of atonal by Ey and So. Development. 2006 Dec;133(24):4881-9.
Gehring WJ. Historical perspective on the development and evolution of eyes and photoreceptors. Int J Dev Biol. 2004;48(8-9):707-17. Review.
https://blog.sciencenet.cn/blog-216720-216193.html
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达尔文的眼睛
凡是碰见信基督教的朋友，我总是喜欢问一些关于圣经的问题。他们也认为我精神可嘉, 有发展前途，于是非常热情地或送或借给我一些读物。这几天我翻阅了一下刚收到的里程写的《游子吟》。由于很长时间没有写博了，刚好可以借此写些东西来充数。
里程是学生物出身的。这本书的其中一个写作目的是想证明达尔文进化论的破产以及神的客观存在。我认为，无论是进化论还是神创论，都没有很好的办法来证明自己。因为这两者证明自己的方法都是用最末流的逻辑方法：举例法。在这里就先不扯这些了。里程在评论达尔文进化论时, 举到了一个例子, 说达尔文承认眼睛不可能通过自然选择进化而成, 以至于他一想到眼睛就害怕（205页）。我刚好正在做和眼睛发育相关的课题, 想聊聊这个问题。
眼睛广泛存在于各种动物中，包括低等的软体动物。有些软体动物的眼睛简单到只有几个感光细胞。眼睛的结构也多种多样。脊椎动物的眼睛依靠晶状体聚光，然后通过视网膜感光，并整合光信号，再出入中枢。这种构造的眼睛被称为照相机型眼睛。与此不同，昆虫的眼睛是复眼结构，由几百个单眼组成，每个单眼含有几个感光神经元和辅助性细胞，这些感光神经元直接延伸到昆虫的中枢神经系统。不过，不同动物眼睛也有一些的共同点，最显而易见的是，所有眼睛都有感光神经元。但由于不同物种的眼睛结构差别很大，很容易让人觉得它们有不同的起源。
说到对眼睛的研究，我在这里先介绍一个人，瑞士巴塞尔大学的Walter Gehring同学。这个伙计已经很老了，但现在还非常活跃。他取得了几项令人瞩目的成就，包括发现和研究Hox基因。可惜诺贝尔奖评委认为另外一位同学Edward Lewis对Hox研究的贡献更大，把奖颁给了Lewis, 没让Gehring分一杯羹。据江湖上的传言，Gehring同学不能获得Nobel prize的一个重大原因是他的脾气特别大，口气也特别大。他从来就看不起不如他的人，而至今为止，他还没有找到一个比他更牛的人。照此类推，诺奖的那些评委在他眼中全是二流科学家，根本没有资格评奖。这样一来，得不到奖，也就正常了。现在这年头，科研成果也是商品，不但要有质量，还得讲解包装才行。不过就科学而言，他是没得说的。他不但有几个极为重要的原创性发现，而且每个发现都是那个学科的基础之一，是完全能经得起时间考验的。
八卦完以后，让我们回到正题。除了研究Hox基因的贡献外，Gehring的另外一个惊人之举表现在他对眼睛发育的研究。他的课题组1994年克隆出了一个控制果蝇小眼性状的基因，eyeless (Quiring et al, 1994)，他们发现eyeless是一个同源盒基因（Homeobox gene），它与哺乳动物的Pax6基因有很高的同源性，而之前已经有人报道，Pax6的突变会造成人的小眼遗传病。这样，Pax6基因在果蝇和人的眼睛早期发育中，都起到重要而且相似的作用。在这个基础上，Gehring同学和他的手下做了一个很有想象力的实验，他们通过遗传学方法，把eyeless基因在果蝇的翅膀、触角和腿上异位表达（ectopic expression）。他们惊奇地发现，在这些没有眼睛的器官中，都长起了眼睛，这些人工诱导出来的眼睛结构和果蝇本身的眼睛结构是一致的：每个单眼含有八个感光神经元（Halder et al., 1995）。这个工作当时引起了轰动，连八卦媒体也争先报道（Angier, 1995）。我认为Gehring同学的这个发现有两个重要意义：1）首次用人工的方法诱导出一个器官，为人造高等动物器官的可能性提供了基础性的前瞻；2）证明了eyeless/Pax6是眼睛发育的主管基因（master gene），提示了所有眼睛的早期发育都受Pax6基因的调控。
有了这个基础，全世界研究眼睛发育的人都知道路该怎么走了：第一，Pax6是如何调节下游基因，直至形成一个眼睛的？第二，除了果蝇以外，Pax6在其他动物中是否也起到相似的作用？其作用在不同物种间有何共同何不同点？对于第一个问题，经过这些年的研究，发现Pax6调节下游的三个基因：So, Eya和Dac，而这三个基因在发育的过程中能相互调节（Pignoni et al., 1997; Chen et al., 1997），并且在适当的发育阶段能反过来调节Pax6 (Pauli et al., 2005)，Pax6也能自己调节自己(Hauck et al., 1999)。所以后来大家把这四个基因称为眼睛决定基因网络（Retinal Determination Gene Network）（Silver and Rebay, 2005）。这个基因网络可以调节眼睛发育的很多过程，例如信号分子的合成（Pauli et al., 2005）， 细胞分裂（Jemc and Rebay, 2007）和神经元的分化（Zhang et al, 2006, 这是鄙人的拙作，不好意思）。这个基因网络的调节靶标（targets）肯定还远远不止这些，但按照现在的生物技术，我们还不能得到某个基因的全部调节靶标。所以要准确知道眼睛的基因调节的每个细节，目前还做不到。对第二个问题，关于Pax6和眼睛进化的关系，也有多的研究。这些研究的结果可以总结为两点：一，从软体动物到人，都含有Pax6-So-Eya基因（Dac基因变化较大），在某些动物中，这三个基因中的其中之一突变，都会导致眼睛的变小或者缺失；二，在果蝇中异位表达人的Pax6基因，能在翅膀等其他器官诱导出眼睛，反之，在脊椎动物爪蟾的发育早期注入果蝇的eyeless/Pax6 mRNA，也能诱导出另一个爪蟾的眼睛，所以Pax6基因在不同物种的眼睛发育中的作用是很保守的（Gehring, 2004）。
这样一来，在Gehring同学的领导下，大伙儿的研究结果表明，不同物种、形状构造完全不同的眼睛，在它们的发育的早期阶段，都是受到相似的的基因调控的，也就是说，眼睛是有共同起源的。Gehring同学也帮助达尔文解决了进化上的这个老难题。
最后，我还想讲一个小插曲。在里程的书中，只写了达尔文不能解释眼睛是如何进化的，所以“想到眼睛就害怕”，这也就成了达尔文进化论的一个污点。但对于这个故事，在Gehring同学在他的综述中却有另外一种说法（Gehring, 2004）：虽然达尔文想不出眼睛是怎样进化的，但在进化论中，他对眼睛的进化提出一个猜想：能适应环境的不同类型眼睛是由一个不完善的共同的原眼（prototype eye）进化而成的。这样一来，Gehring同学以及其他许多研究眼睛的同学的结果恰好证明了达尔文的过人之处：在缺乏证据的情况下，达尔文根据他对进化的理解，能大胆作出预言，并且加以坚持。达尔文究竟是怎么说的，大家去借本原版的进化论来瞧瞧就行了（我是没看过）。如果真的是里程断章取义，也没什么，人都会有看走眼、或者道听途说的时候。
Quiring R, Walldorf U, Kloter U, Gehring WJ. Homology of the eyeless gene of Drosophila to the Small eye gene in mice and Aniridia in humans. Science. 1994 Aug 5;265(5173):785-9.
Halder G, Callaerts P, Gehring WJ. Induction of ectopic eyes by targeted expression of the eyeless gene in Drosophila. Science. 1995 Mar 24;267(5205):1788-92.
Angier, N. With New Fly, Science Outdoes Hollywood. in The New York Times A1 (New York, 1995).
Pignoni F, Hu B, Zavitz KH, Xiao J, Garrity PA, Zipursky SL. The eye-specification proteins So and Eya form a complex and regulate multiple steps in Drosophila eye development. Cell. 1997 Dec 26;91(7):881-91.
Chen R, Amoui M, Zhang Z, Mardon G. Dachshund and eyes absent proteins form a complex and function synergistically to induce ectopic eye development in Drosophila. Cell. 1997 Dec 26;91(7):893-903.
Pauli T, Seimiya M, Blanco J, Gehring WJ. Identification of functional sine oculis motifs in the autoregulatory element of its own gene, in the eyeless enhancer and in the signalling gene hedgehog.
Development. 2005 Jun;132(12):2771-82.
Hauck B, Gehring WJ, Walldorf U. Functional analysis of an eye specific enhancer of the eyeless gene in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Jan 19;96(2):564-9.
Silver SJ, Rebay I. Signaling circuitries in development: insights from the retinal determination gene network. Development. 2005 Jan;132(1):3-13.
Jemc J, Rebay I. Identification of transcriptional targets of the dual-function transcription factor/phosphatase eyes absent. Dev Biol. 2007 Oct 15;310(2):416-29.
Zhang T, Ranade S, Cai CQ, Clouser C, Pignoni F. Direct control of neurogenesis by selector factors in the fly eye: regulation of atonal by Ey and So. Development. 2006 Dec;133(24):4881-9.
Gehring WJ. Historical perspective on the development and evolution of eyes and photoreceptors. Int J Dev Biol. 2004;48(8-9):707-17. Review.
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