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和癌症作斗争(54)图解缓解率达81%的抗癌新药Acalabrutinib 精选

已有 6689 次阅读 2017-12-17 23:15 |系统分类:科普集锦| 癌症, 靶向药

|菠萝

(一)

最近制药圈的人被一个新闻刷屏了:阿斯利康的新型靶向药物AcalabrutinibFDA以超快的速度批准上市。第一个适应症是套细胞淋巴瘤。

套细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型,患者平均60岁。它相对罕见(大约占非霍奇金淋巴瘤5%),关键是比较凶险和难治,对标准疗法比如CHOP方案响应不佳。因此患者预后差,急需新药。

这是个非常牛的药!

要证明这一点,只需要看一个数据:套细胞淋巴瘤临床试验中,患者客观缓解率高达81%!其中40%完全缓解,41%部分缓解!

客观缓解率81%,能达到这种疗效的抗癌药凤毛麟角。

而且大家要知道,加入临床试验的患者都已经接受过别的治疗,很多已经是对多种标准疗法耐药,甚至有一些人已经骨髓移植失败了。

这个药不仅效果好,而且相比化疗来说副作用小很多。最常见的副作用是轻度贫血,血小板降低,头痛等。临床试验中,很少有患者需要停药。

所以对绝望的套细胞淋巴瘤患者来说,Acalabrutinib是当之无愧的神药。

Acalabrutinib到底是个什么药呢?它在其它癌症类型中也会如此有效么?

今天菠萝就来聊聊这个药物背后的科学。


(二)

Acalabrutinib,上市前被称为ACP-196,属于第二代BTK抑制剂。

顾名思义,这类药物是针对性抑制BTK这个基因(蛋白)功能的。

BTK“B细胞受体信号通路中的一个重要蛋白。这个信号通路对正常B细胞功能很重要,同时研究发现,有一类具有B细胞特性的癌细胞生长特别依赖持续的B细胞受体信号,因此,一旦把BTK蛋白抑制住,信号中断,这些癌细胞就挂掉了。

科学家因此开发了BTK靶向药物。

你可能猜到了,前面提到的套细胞淋巴瘤,就是具有B细胞特性的癌细胞,除此之外,很多慢淋白血病,小淋巴细胞淋巴瘤,华氏巨球蛋白血症也属于这一类(你马上会看到Acalabrutinib在慢淋中更加惊人的数据)。


第一代BTK靶向药叫Ibrutinib,它已经上市几年,用于治疗慢淋白血病,套细胞淋巴瘤等,效果非常不错。

它用于套细胞淋巴瘤的时候,客观缓解率达到68%,其中21%完全缓解。

2013年,这个数据公布的时候,也是引起了轰动,因为在此之前,想达到这种响应率,只能使用大剂量的化疗组合,比如ESHAP方案,MINE方案, R-ICE方案等。但无一例外,这样的高强度化疗副作用非常明显,严重影响患者生活质量,很多患者根本无法坚持。

Ibrutinib就要安全得多了,临床试验中只有区区7%的患者由于副作用而退出试验。

安全,有效,这就是好药的两个最重要标准。


(三)

既然Ibrutinib这么好,为啥还要开发Acalabrutinib二代靶向药物呢?

主要原因是Ibrutinib还不够干净除了抑制BTK这个蛋白,它还会抑制别的蛋白,包括EGFR TECITK等。

药物不干净的直接后果,就是带来副作用。

比如说,由于它能抑制EGFR,因此会带来比较明显的皮疹和腹泻,由于它抑制TEC,因此会抑制血小板功能,增加内出血风险。

虽然Ibrutinib的副作用比起化疗啥的已经好了很多,但由于抑制其它基因带来的副作用,还是增加了患者风险,降低了患者生活质量,影响了疗效。

怎么办呢?

开发对BTK针对性更强,更有效,更干净的第二代靶向药物!在这种背景下,经过多年研究,Acalabrutinib就横空出世了!

结果确实让人欣喜。

如果比较套细胞淋巴瘤临床试验中的完全缓解率,二代药Acalabrutinib40%,一代药Ibrutinib21%,提高了近一倍同时,二代药物某些副作用比一代更轻一些,比如拉肚子比例从50%下降到了31%,显著出血风险也有降低。

总而言之,BTK一代药效果已经很好,但二代药看起来更好!


(四)

Acalabrutinib对多种B细胞相关癌症都有效,套细胞淋巴瘤只是其中一种。

它对于慢淋白血病效果超强,比对套细胞淋巴瘤还好。不信?见下图:


客观缓解率高达95%,疾病控制率100%

对于抗癌药来说,这种图简直太美了。

一个重要的细节是,慢淋白血病中有一类患者携带特定的突变:染色体17p13缺失。以往,传统疗法对这些患者效果都不好,因此预后是最差的一类。但遇到Acalabrutinib的时候,你猜客观缓解率是多少?

100%

毫无疑问,Acalabrutinib会彻底改变很多慢淋白血病患者的命运。

伴随BTK靶向药和BCL2靶向药在慢淋白血病中的成功,不少专家都认为,很多慢淋白血病患者应该以后再也不用接受痛苦的化疗了。

2001年靶向药格列卫横空出世,让多数慢粒白血病一下子变成了慢性病,现在我们或许能复制成功,把多数慢淋白血病也变成慢性病。

除了慢淋白血病和套细胞淋巴瘤,Acalabrutinib还在其它B细胞相关癌症中进行临床试验,包括小淋巴细胞淋巴瘤,华氏巨球蛋白血症等已经看到了初步效果,我觉得上市只是时间问题。

(五)

未来还需要关注什么呢?我觉得是BTK抑制剂和其它靶向药物的组合疗法。

有早期临床结果显示,一代BTK靶向药和BCL2靶向药Venetoclax的组合,能在套细胞淋巴瘤中带来惊人的63%完全缓解率!比任何一个药单独用都好得多。

不禁要问,如果换成二代BTK药物,比如AcalabrutinibVenetoclax组合,效果会不会更惊人呢?只有临床试验能告诉我们答案,非常值得期待。

组合疗法如果在大规模试验中成功,不仅能增加受益患者比例,而且更重要的,是有可能显著降低复发风险,延长起效时间,让更多的患者成为临床治愈的超级幸存者

除了Acalabrutinib,还有好几个二代BTK抑制剂在临床试验中,包括中国公司百济神州的BGB-3111。这个药在中国有多个临床试验正在进行,最近公布的慢淋白血病临床试验中也显示了近100%的客观缓解率!

无论是进口的Acalabrutinib,还是国产的BGB-3111,希望这些好药能尽快在中国上市,给患者带来福音!

最近CFDA对优秀抗癌新药支持力度很大,肺癌新药泰瑞沙只用了几个月就进入中国市场。BTK抑制剂有着同样优秀的数据,希望也会有同样的速度!


参考文献:

Acalabrutinib(ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2016;374:323-332

Acalabrutinib(ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. Journal of Hematology& Oncology,2016,9:21

Targeting BTKwith Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med2013; 369:507-516

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm583076.htm

http://www.acerta-pharma.com/pipeline/clinical-trials/


作者:菠萝,本名李治中,美国杜克大学癌症生物学博士,癌症科普作家。著有《癌症.真相:医生也在读》《癌症.新知:科学终结恐慌》,荣获“2015中国好书”,第十一届文津图书奖。联系作者:checkpoint_1@126.com

菠萝原创文章,原载于微信公众号菠萝因子(checkpoint_1)欢迎个人分享,未经许可,公共平台或帐号谢绝转载。




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