使用抗氧化剂可能会助癌扩散

诸平

几十年来，不少人认为食用含有抗氧化剂的食物能够促进健康并预防癌症。而美国德克萨斯大学西南医学研究中心（ UT Southwestern Medical Center）儿童研究所（Children's Research Institute，CRI）的研究人员最近发现，癌细胞比正常细胞更容易从抗氧化剂中获益,对于癌症患者，提高其膳食抗氧化剂的使用量，其效果使令人担忧的，因为抗氧化剂会促使癌细胞扩散。无独有偶，2014年7月10日，两位美国科学家也曾经有过类似的研究结果，发现对于抗氧化剂而言，事实可能并非像人们以前认识的那样。他们称，抗氧化剂对癌症不但没有预防和治疗作用，甚至在某些特殊的情况下还会增加癌症患病几率，加速肿瘤生长。相关论文发表在2014年第二期的《新英格兰医学》（New England Journal of Medicine）杂志上——Elizabeth G. Phimister, Navdeep S. Chandel, David A. Tuveson. The Promise and Perils of Antioxidants for Cancer Patients. New England Journal of Medicine, 2014; 371 (2): 177 DOI:10.1056/NEJMcibr1405701.

　　来自美国冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的大卫·图文森（David A. Tuveson）教授和美国西北大学费恩伯格医学院（Northwestern University's Feinberg School of Medicine）的医学博士纳维迪普·昌德尔（Navdeep S. Chandel）在这篇论文中说明了为什么补充抗氧化剂无法阻止癌症的发展，以及某些情况下抗氧化剂的作用可能弊大于利的原因。

他们的见解基于近年来对人体细胞内氧化与抗氧化化合物之间自然平衡的最新进展。研究人员称，无论氧化物还是抗氧化物，都是人体中不可或缺的重要成分，在所谓的氧化还原反应中，这两种物质都会参与其中。如过氧化氢这样的氧化剂，少量的存在是必需的，并且它们会在人体细胞内自动生成。但一旦过量就会产生毒性，科学家们对此毫无争议。而当氧化剂过量时，一些科学家就主张，增加抗氧化剂的摄入，来对抗过量的氧化剂和其他有毒性的活性氧（ROS）。另外一个支持这一做法的论点是，由于需要维持其异常的繁殖，癌细胞往往会生产出较多的活性氧。这看上去似乎很符合逻辑。但大卫·图文森教授和纳维迪普·昌德尓博士，他们通过研究发现，实际情况并非这么简单。

据物理学家组织网2014年7月11日报道，在癌症患者服用大量抗氧化剂药物或富含抗氧化物的膳食后，这些抗氧化物并没有到达它们应该到达的地方——癌细胞中负责生产活性氧的线粒体附近，而是分散堆积在了癌细胞和毗邻健康细胞的周围。其结果是，在癌细胞当中，活性氧和天然的抗氧化剂含量同时都很高，且周围健康细胞的氧化还原平衡也被打破。这些抗氧化剂不但没有阻止癌细胞的发展，甚至还为它们充当起了保驾护航的角色。德米特里厄斯·奥尔巴尼斯（Demetrius Albanes）的一项实验显示，吸烟者如果补充额外的β-胡萝卜素（β-Carotene），不但不会降低还会增加患肺癌的风险。详见Demetrius Albanes. β-Carotene and lung cancer: a case study. Am J Clin Nutr,1999, 69(6 suppl): 1345s-1350s.

研究者认为，事实上对治疗癌症而言，适当提高细胞内氧化剂的含量是有益的，而抗氧化剂却会刺激癌细胞的增长。因此，人们会发现，放疗就是通过提高氧化剂的方式来杀死癌细胞的，化疗也是通过氧化作用来达到同样目的。目前面临的关键挑战是找到抗氧化物蛋白和那些只有癌细胞而非健康细胞所使用的细胞通路。如果能在肿瘤细胞和毗邻的健康细胞当中找到可能的治疗靶点，将有望找到治疗癌症的新方法。

据MedicalXpress网站2015年10月14日转载来自德克萨斯大学西南医学研究中心（ UT Southwestern Medical Center）的消息，该中心儿童研究所（Children's Research Institute，CRI）的研究人员发现，癌细胞比正常细胞更容易从抗氧化剂中获益,对于癌症患者，提高其膳食抗氧化剂的使用量，其效果使令人担忧的。将来自黑色素瘤患者的黑色素瘤细胞（melanoma cells）移植到小鼠身上，诱导其成为患黑色素瘤的老鼠实验模型进行专门研究。之前的研究表明,人类黑色素瘤细胞转移到小鼠身上，就是黑色素瘤患者体内黑色素瘤细胞转移的一种预测模型。

癌细胞从病灶原位转移到身体的其他部位，是导致大多数癌症患者死亡的重要原因，癌转移也是恶性肿瘤的显著特点之一。癌细胞的转移途径包括直接蔓延、淋巴道转移、血道转移、种植性转移和经椎旁静脉系统的转移等。直接蔓延是指随着肿瘤体积不断增大，肿瘤细胞可沿周围正常组织的薄弱处，直接延伸、侵入并破坏邻近组织或器官。如直肠癌可蔓延到前列腺、膀胱（男性）、子宫及阴道壁（女性）等。淋巴道转移是肿瘤细胞侵入淋巴管后，随淋巴液转移到淋巴结，在淋巴结内生长形成转移瘤，是常见肿瘤的转移方式。区域淋巴结转移一般发生于原发瘤的同侧，偶可到达对侧，位于身体中线的肿瘤可转移到一侧或双侧的淋巴结。血道转移是肿瘤细胞侵入血管后，随血流转移到全身各处。侵入人体静脉系统的肿瘤细胞，先转移到肺，再经心脏扩散到全身各脏器。消化道的恶性肿瘤常入侵门静脉系统转移到肝脏。血道转移是肉瘤转移的重要途径。种植性转移是指胸腔及腹腔肿瘤累及浆膜时，肿瘤细胞可脱落入浆膜腔，种植于临近或远处浆膜面继续生长，并可引起血性积液及粘连。如肺癌、胃癌、卵巢癌等浸透到脏器外表面时，随着呼吸或肠蠕动等相应的摩擦，可脱落到体腔继续生长。肿瘤经椎旁静脉系统的转移又可分几种不同情况：其一是椎旁静脉系统位于脊柱周围，且与体壁、四肢近心端相交通，因而与颈根部和盆腔腹膜后脏器的血液密切相连。其二是静脉压力低且无静脉瓣。其三是在临床可见到肺部无转移的骨骼的转移灶，如乳腺癌的锥体转移、甲状腺癌的颅骨转移，前列腺癌的骨盆转移等。

德克萨斯大学西南医学研究中心的CRI研究小组发现,抗氧化剂用于诱发患黑色素瘤老鼠模型时,与未服用抗氧化剂的实验鼠相比较，癌症扩散的速度会更快。此项研究已经于2015年10月14日在《自然》（Nature）杂志网站发表——Elena Piskounova, Michalis Agathocleous, Malea M. Murphy, Zeping Hu, Sara E. Huddlestun, Zhiyu Zhao, A. Marilyn Leitch, Timothy M. Johnson, Ralph J. DeBerardinis, Sean J. Morrison. Oxidative stress inhibits distant metastasis by human melanoma cells. Nature,2015, doi:10.1038/nature15726.Published online: 14 October 2015.

众所周知，体内癌细胞从病灶区原位扩散到身体的另一个部位的过程本身就是一个低效过程,其中绝大多数的癌细胞进入血液无法生存。CRI主任肖恩·莫里森博士（Dr. Sean Morrison）和UT西南医学中心儿科遗传学专家玛丽·麦克德莫特·库克（Mary McDermott Cook）指出：“我们发现转移的黑色素瘤细胞经历了非常高水平的氧化应激,这必将导致大多数转移细胞的死亡。对小鼠服用抗氧化剂，允许更多的转移黑素瘤细胞的生存,增加转移性疾病负担。”

德克萨斯癌症防治研究所（CPRIT）的癌症研究学者、霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究员肖恩·莫里森博士说：“抗氧化剂对健康有益这是一种被人们认可并接受的观点,以至于有些临床试验也对癌症患者通过服用抗氧化剂。这些试验必须终止，因为癌症病人服用抗氧化剂之后死得更快。我们的数据表明其原因为癌细胞从抗氧化剂获得的益处要比正常细胞的受益更多一些。”

未患癌症的健康人很可能会从抗氧化剂得到益处，抗氧化剂可以帮助减少正常代谢所产生的高活性分子氧化所造成的伤害。虽然这项研究的结果尚未在人体上进行试验,但是他们提高了用促氧化剂（pro-oxidants）处理癌症的可能性，以及癌症患者不应该在饮食中补充大剂量的抗氧化剂。

肖恩·莫里森博士说：“这一发现也可能会打开癌症治疗可能性之门,我们将会通过使用促氧化剂来检验是否可以增强氧化应激，是否会对防止癌症转移有作用。一种可能的方法就是将叶酸通路作为目标。因为,在癌症细胞内黑色素瘤细胞利用叶酸通道获得继续生存的氧化应激,这将使癌细胞中的氧化应激水平增加 ”。

氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。反应性氧化物种（Reactive Oxidative Species,ROS）包括超氧阴离子(O₂^-)、羟自由基(·OH)和过氧化氢(H₂O₂)等; 反应性含氮物种（Reactive Nitrogen Species，RNS）包括一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO₂)和过氧化亚硝酸盐(ONOO^-)等。机体存在两类抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等;另一类是非酶抗氧化系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se)等。研究表明，抗氧化剂可以减缓氧化应激带来的危害。氧化应激破坏了强氧化剂和抗氧化剂的平衡，会导致潜在伤害；氧化剂、抗氧化剂平衡的破坏是细胞损伤的主要原因。氧化应激的指示剂包括损伤的DNA碱基、蛋白质氧化产物、脂质过氧化产物等。ROS是血管细胞增长的重要细胞内信号。氧化应激会使过度的ROS处于活性状态，与血管疾病状态（如高血压、动脉粥样硬化）有关。ROS家族的一个重要成员就是过氧化物。大量研究表明，神经退行性病变中有ROS增加现象；在冠状动脉疾病状态OS由于血管细胞外超氧化物歧化酶减少而加剧，而超氧化物歧化酶在正常情况下是对抗超氧化物阴离子的重要保护性酶；OS在肺纤维化、癫痫、高血压、动脉粥样硬化、帕金森病、猝死中均扮演重要角色。

      以维生素E为例，体外（in vitro）研究的许多报告认为，作为脂溶性维生素的维生素E具有抑制氧化LDL生成等抗氧化作用，故对其预防心脑血管疾病寄予厚望。借助于抗氧化作用，目前就“维生素E是否就可抑制人类的动脉硬化和冠心病发病？”问题，试验的结果尚不一致。有效者如剑桥心脏抗氧化研究（CHAOS），无效者像意大利急性心梗静脉溶栓治疗临床试验（GISSI）和心脏后果预防评估（HOPE）。所以对目前研究这些临床试验及动物实验的评价，可说是“毁誉参半”，无法做出最后结论。有研究者指出，除维生素E制剂实际上可能无效以外，必须考虑给药期间的问题以及有可能组合了其他具有抗氧化作用的食品等因素，这些均已作为目前维生素E未被认同的理由。

再一则是作为癌症化学预防的若干个临床干预试验的报告。比如，芬兰进行的以吸烟男性为对象的预防肺癌效果研究，虽然未见维生素E对肺癌具有抑制效果，但前列腺癌发生率下降了32%。当然，不否定这是一个意想不到的结果，有偶然性的成分在里头。所以，目前开始关注2001年美国着手实施的“以预防前列腺癌作为终点指标的临床实验（硒和维生素E组合）”开始受到重视。但另一方面，尚有动物实验中维生素E引发癌症的报道，因而希望今后慎重行事。

2001年,美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)启动了一项被称之为SELECT（Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial）的大规模研究，其实就是硒和维生素E预防癌症试验的简称。进行临床试验，考察看单独一种或者两种混合作为膳食补充剂时，是否对于前列腺癌有预防作用。之前的研究结果表明，硒和维生素E可降低患前列腺癌的风险。美国启动的SELECT研究项目，从2001年开始，在美国、加拿大以及波多黎各的400多个地点开始招募参与者，2001~2004年之间，有超过35000人，年龄在50岁及50岁以上男性选择参与此研究项目。SELECT项目最初计划至少需要花费7年时间,最长达到12年时间，对参与者服用补充剂，在服用补充剂结束之后还需要进行后续随访观察。然而,2008年9月15日，独立的数据和安全性监测委员会(Data and Safety Monitoring Committee，DSMC)看到此试验结果,评议了SELECT研究数据并发现,硒和维生素E,无论是采取单独使用或一起联合使用对于预防前列腺癌均没有效果。根据他们的建议与项目资助机构美国西南肿瘤协作组（Southwest Oncology Group，SWOG）和NCI达成协议,2008年10月告知此项目的参与者停止服用他们进行研究补充剂。

虽然在本次研究的四组试验对象（服用Ve、服用Se、服用Ve+Se、服用安慰剂）之间，前列腺癌的发病率没有统计上的显著差异,但是，在仅仅服用维生素E的参与者中间，男性患前列腺癌的病例人数更多。统计学意义描述一种数学度量的差异，是的的确确存在的不同，而并非偶尔看到的改变。在2008年的报告中,只服用Se的参与者与服用安慰剂的参与者相比较，患糖尿病的新病例更多。此发现在统计学上并不显著,无法证明服用Se补充剂会导致患糖尿病的风险增加。SELECT的最初结果2008年12月9日在《美国医学会志》网站（JAMA-Express）发表,而在印刷版的首次出现是在2009年1月《美国医学会志》（JAMA）上。在研究组之间，肺癌或结肠直肠癌的发病率、所有癌症的总和、所有死亡人数的总和、或者心血管疾病的发生率均无差别。

2011年公布的数据包括了截止2011年7月5日对此项目的参与者附加的18个月随访信息。在这段时间区间,SELECT项目参与者不再服用所研究的补充剂。这些额外的数据提供了参与者7年信息的平均值，7年其中包括5.5年时间服用补充剂，再加1.5年的观察或随访时间。附加的数据显示,仅服用维生素E的男性与服用安慰剂的男性相比，患前列腺癌的人数增加17%。仅仅服用维生素E的男士参与组和仅仅服用安慰剂的男士参与组之间，前列腺癌发病率的这种差异在统计学上具有显著差异,而不可能是由于偶然性所致。男性仅仅服用硒或维生素E和硒混合物,也同样要比服用安慰剂的男士更容易患前列腺癌,但这些增长很小，在统计学上并不显著,即可能是由于偶然性所致。SELECT的更新结果于2011年10月12日在《美国医学会志》上发表。

与许多药物一样,维生素E的作用可能会在最后一次服用之后持续很长时间。维生素E组和安慰剂组患前列腺癌的发病率，在第一年，维生素E显示出抑制作用，前列腺癌的发病率低于安慰剂组，但是，随着时间的延长，维生素E组患前列腺癌的累计发病率越来越明显高于安慰剂组(详见图1)。由图1可知，随着时间的延长，维生素E对于患前列腺癌的风险在持续增加。继续没有肺、结肠直肠癌的发病率的差异,所有癌症的总和,所有死亡人数的总和,或者整个学习小组之间的心血管事件的发生率。虽然最初的结果表明,男性服用硒被诊断出患有糖尿病,更长时间随访显示没有这种疾病的风险增加。

图1 维生素E组（Vit E）与安慰剂组(Placebo)患前列腺癌累计病例比较

        这些参与者每天服用400 IU的维生素E、有些服用维生素E和硒、一些人单独服用硒，还有一些人服用安慰剂作为对照。这是一个双盲对照试验,这意味着参与者和研究者都不知道哪个男人得到何种补充剂；最终的试验结果是将各服用补充剂的实验小组与服用安慰剂的对照组进行比较。在SELECT项目中，被指定每天服用400 IU维生素E(没有硒)的实验组与每日服用2种安慰剂（不含维生素E和硒）的对照组相比较，7年之后平均被诊断患前列腺癌病例多17%。7年是指有5.5年的补充剂服用期，停止补充剂服用后1.5年随访期。在SELECT项目中仅仅服用安慰剂的男士,七年后, 每1000人当中，有65人被诊断为患有前列腺癌。而仅仅指定服用维生素E的男士,每1000人当中有76人被诊断患有前列腺癌，即因为服用维生素E，7年之后，每1000人当中会额外增加11人患前列腺癌。虽然维生素E会使患前列腺癌的风险增加，但是，由于维生素E对整体健康仍然是很重要的,因此专家建议你努力得到它的途径，通过饮食的合理搭配以及每天适量服用维生素配方,包含一种混合生育酚和三烯生育酚类（tocotrienols）的8种化合物组成的天然维生素E；维生素E的饮食来源包括杏仁、葵花子,花生酱,菠菜,西兰花,猕猴桃,芒果等蔬菜和水果的摄入来获得，可能更为安全可靠。

更多信息请浏览原文或者相关参考文献。

http://www.cancer.gov/types/prostate/research/select-trial-results-qa

http://medicalxpress.com/news/2015-10-antioxidant-cancer.html

http://www.webmd.com/prostate-cancer/news/20140221/vitamin-e-selenium-supplements-might-double-chances-of-prostate-cancer

http://www.drweil.com/drw/u/QAA401043/Avoid-Vitamin-E-For-Prostate-Health.html

许培扬.维生素E与前列腺癌研究的基因知识发现