12月6-9日在旧金山召开的美国血液病学术会议上，基因工程T细胞或者说嵌合抗原受体T细胞的研究再次成为代表们热议的话题，因为临床研究证明这种方法能有效治疗白血病和淋巴瘤。这是一种利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor，CAR)的T细胞，研究显示这种细胞具有独特的靶向性、杀伤活性和持久性，是过继性细胞免疫治疗的最新解决方案。

嵌合抗原受体T细胞是什么东西？这里要介绍一下一个著名免疫学家Michel Sadelain，他现在是纽约斯隆凯特林癌症纪念中心细胞工程与基因转移研究中心的主任，20年前进行博士后研究时，Sadelain想避开当时最常用的基于疫苗的肿瘤治疗方法，提出对免疫系统进行基因改造，实现杀死肿瘤细胞的目的，当初同事们对他的课题并不看好。现在利用基因改造后的嵌合抗原受体（chimaeric antigen receptor，CAR）T细胞治疗肿瘤的临床试验取得了初步成功，证明他当初的选择是正确的。

 T细胞是免疫系统的主力军，能识别和攻击异常细胞。癌细胞能够躲避免疫监督的雷达，逃避 T 细胞的检测和杀灭。新方法对 T 细胞进行了改造，使之获得识别和攻击癌细胞的能力。从患者采集一些 T 细胞，然后在实验室对这些细胞进行改造，使这些细胞表达CTL019嵌合抗原受体。这些被改造的嵌合抗原受体T细胞能识别B 细胞表面的 CD19 蛋白，从而具有识别和攻击B 细胞的能力。将这种经过改造的嵌合抗原受体T细胞重新输回患者体内后，这些细胞不仅可以在患者体内增殖高达1000 倍，还可在患者体内持续存在数月甚至数年，从而能实现防止白血病复发的目的。

2011 年 8 月，宾夕法尼亚大学 Perelman 医学院、病理学和实验医学系免疫治疗教授、Abramson 癌症中心转化研究主任 Carl H. June 博士带领的研究小组曾报道了一项的早期临床研究，他们利用嵌合抗原受体T细胞细胞疗法治疗三名成人慢性淋巴白血病患者。其中两名患者在接受治疗 2½年后仍处于缓解期。2012 年 12 月，他们在美国血液学会年度会议上报告称，10 名接受嵌合抗原受体T细胞治疗的患者，有 7 人对治疗产生了正面效应。2013 年 3 月 25 日，《新英格兰医学杂志》杂志报道了他们的一项成果，证明2名患有复发性难治性前 B 细胞急性淋巴细胞性白血病患儿，在接受这种嵌合抗原受体T细胞治疗后，病情获得了完全缓解。

嵌合抗原受体T细胞治疗是根据每个患者的情况对患者自体T细胞进行基因改造，使这种细胞具有特异性靶向肿瘤细胞的能力。目前这一领域的最重要工作，是寻找有效制造这种个性化细胞的产业化方法。

根据动物实验证明这种细胞确实具有明显抗癌症效果后，2007年Sadelain等启动了嵌合抗原受体T细胞治疗肿瘤的临床研究，他曾经为了招募合适的患者耗费大量精力，同事们开始并认同和不支持他的这一工作，因为这看上去太象科学幻想了，是一个近乎疯狂的想法。但他的方法确实能让传统治疗方法无效的白血病患者所有症状全部消失，临床研究的成功慢慢让大家逐渐接受了这一似乎疯狂想法。现在情况好了，许多患者慕名前来争取成为受试者。

这一技术开始也曾经受到学术界质疑，主要问题是对安全性的担心，规模化个性化生产的难度以及管理机构的审核。但现在这些担心都已经多余，因为临床研究证明患者经过治疗能从预期数月的生存时间延长到数年。伦敦Datamonitor市场调研机构市场分析员Joseph Hedden认为，这一结果十分让人振奋，许多公司已经决定不惜代价投入这一研究。过去3年至少有5家大型医药公司已经对嵌合抗原受体T细胞进行了大规模投资。这再次证明，临床的问题永远是要靠疗效来评判的，一切质疑在明确显著的临床效果面前都是苍白的。

大多数项目都是针对B淋巴细胞白血病和淋巴瘤，科学家通过改造T淋巴细胞，使它们能识别B淋巴细胞上CD19受体，虽然在健康的B细胞和癌变的B细胞中都可以找到CD19，这种治疗方法会将正常和癌变的B细胞全部清除，不过这不影响患者生命，因为B淋巴细胞并不是人类生存所必须的细胞。当然如果能找到癌细胞特有的细胞标记物，那么能更有选择地清除癌细胞，则更为理想。但是寻找癌细胞特有的蛋白不是那么容易的事情。

在今年的美国血液病学术会议上，Sadelain和同事再次报告了使用这种方法可将所有6名淋巴瘤患者所有癌症表现全部去除的研究。宾西法尼亚大学免疫学家Carl June也证明靶向CD19的T细胞可将23名慢性淋巴细胞白血病患者中9名患者的癌细胞明显减少。30名恶性急性淋巴细胞白血病的患者，经过嵌合抗原受体T细胞治疗后，27名患者癌症症状完全消失，经过这些工程T细胞治疗后2年在患者血液中仍然能检测到工程细胞。

但是研究也发现这种治疗方法存在免疫反应的风险，今年4月，因怀疑存在治疗相关炎症反应导致患者死亡，有4宗嵌合抗原受体T细胞治疗临床试验被中断。检测发现死亡患者血液中白细胞介素6水平异常增加，这种炎症因子是正常免疫因子，在机体感染时会增加，能促进炎症反应，但是嵌合抗原受体T细胞治疗过程中发生的免疫反应会也会导致炎症反应。经过重新调整方案，增加了更好的检测炎症反应的手段后，这些临床试验重新恢复。

安全性和生产复杂性仍然让一些医药公司望而却步。一旦这种技术进入市场，价格可能会非常高。一些投资者的意向价格已经超过骨髓移植（50万美元）。价格如此高，迫使这些公司准备设计一种收费方案，只对使用这种技术有效的患者收取费用。Baum估计这一治疗方法将会达到年100亿的市场规模。

理论上，这一方法也能成为治疗其他癌症的手段，前提是不能把生存需要的细胞全面清除，这需要在肿瘤细胞特异抗原上需要有明确的认识。只有这样才能实现将癌细胞全部杀灭，同时保留正常细胞免于被殃及。如果能达到这样的目的，这些研究的先驱们就会写入癌症治疗的历史。

http://www.nature.com/news/immune-cells-boost-cancer-survival-from-months-to-years-1.16519