通过汽车启动模型解释肿瘤免疫疗法

郭雷/舒泰神生物制药股份有限公司

继治疗性抗体之后，肿瘤免疫疗法再度引燃肿瘤药物市场。当前，Anti-PD-1/PD-L1免疫疗法（checkpoints block）竞赛异常激烈，预计市场峰值高达350亿美元，在《即将结束临床试验的全球重磅药物TOP 15》（表1）中，Anti-PD-1/PD-L1 占到四种，默沙东（Merck）、百时美施贵宝（BMS）、阿斯利康（AZN）、罗氏（Roche）均榜上有名，在火速推进各自的免疫疗法。其中，百时美施贵宝的PD-1抑制剂——Opdivo（nivolumab）——已于2014年7月在日本上市，占尽先机， 2020年销售预期高达60亿美元。

英文原文：The top 15 late-stage blockbusters in the pipeline

   免疫检验点抗体是通过激活病人自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞(见图2：免疫检验点抗体作用机理——摘自杨青博士《肿瘤免疫治疗：三十年磨一剑》)。T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC-TCR的结合。另一个来自共刺激分子（OX40，4-1BB，好比汽车中的油门）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信号传递，好比是汽车的“刹车”。

肿瘤细胞入侵后，会通过“刹车”系统抑制T-细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”，或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”，T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。

但是免疫监测点抑制剂（checkpoints block，图3，step7）并不是肿瘤免疫的全部（图3）。如果把肿瘤免疫治疗比作一部汽车，那么现在无论是猛踩油门还是松刹车，都还无法让汽车前行。因为还缺少‘燃料’，在肿瘤免疫治疗中要想取得对肿瘤的杀伤体内必须有足够的特异性CD8+T细胞，相当于汽车的“燃料”。

而诱导体内产生足够多CD8+T细胞的手段似乎只有通过接种疫苗完成。现在肿瘤疫苗面临的最大问题正是，疫苗无法诱导体内产生高特异性的T细胞对肿瘤进行识别。于是才有了细胞疗法，直接在体外扩增体细胞，回输体内，为肿瘤免疫治疗这部汽车提供燃料。但是细胞疗法由于对实验室设施要求严格，显然无法实现在欠发达地区的广泛推广及普及。

现在汽车要发动只需点火即可——T细胞有效识别肿瘤细胞并被激活。于是提高T细胞对肿瘤细胞识别能力——双特异性免疫治疗（图3，step6）顺应而生。双特异性免疫治疗通过两个特异性抗体部分分别连接T细胞和肿瘤细胞，再通过踩油门和松刹车最终现T细胞的激活和对肿瘤细胞的杀伤(全过程如图3，step 2、6、7）。

图3 肿瘤免疫循环，红色箭头指可进行免疫治疗节点

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