自由基是重要的生物活性物质，其重要功能之一早在1973年就被确定。这就是呼吸爆发现象。呼吸爆发是1973年Babior等首先发现的炎症和活性氧存在密切关系。呼吸爆发是吞噬细胞的氧依赖性杀菌途径之一，指吞噬细胞吞噬微生物后，活化胞内的膜结合氧化酶，使还原型辅酶II氧化，继而催化氧分子还原为一系列反应性氧中间物，从而发挥杀菌作用。Recognition of the relationship between superoxide production and bactericidal activity of neutrophils。

如果呼吸爆发功能缺陷，炎症细胞产生自由基或活性氧产生不足，可以导致严重疾病。比较典型的是慢性肉芽肿病。慢性肉芽肿病是以皮肤、肺及淋巴结广泛肉芽肿性损害为特点的遗传性粒细胞杀菌功能缺陷病。多数性连锁隐性遗传患者为男性，少数常染色体隐性遗传两性均可发病。主要缺陷是宿主吞噬细胞产生过氧化氢数量不足，无法杀灭过氧化氢酶阳性菌，致感染广泛播散。肉芽肿是对比化脓性感染的一种反应，常有色素性类脂组织细胞浸润和包绕。这是一种典型的白细胞活性氧产生不足，无法发挥杀菌作用而发生的疾病。

但是自由基或活性氧产生过度或失去限制则会导致组织自身的损伤，这就是所谓的氧化应激或氧化损伤，被大众和医学生物学界广泛接受。一般情况下，大家都比较熟悉的是，身体内具有一套系统完善的抗氧化体系，有催化自由基反应的各种氧化还原酶，硫氧化还原美，有专门对付活性氧的抗氧化酶，如谷胱甘肽过氧化物酶，有提供还原底物的大小分子物质，如谷谷胱甘肽、辅酶Q、尿酸、不饱和脂肪酸、甚至多种蛋白、核酸和脂类物质（不仅是损伤目标分子，也是抗氧化系统的组成成分）。当然也有通过营养或细菌协助吸收的各类抗氧化维生素CAE等等。这些系统又存在一个非常紧密联系的内源性抗氧化调节系统，Nrf2抗氧化转录调节系统。Nrf2调节最主要的调节是促进体内清除自由基的能力。但是，活性氧产生本身是否也存在负反馈调节模式？

从控制论角度，负反馈系统是比较常见的调节方式。在生物体系中，应该在多个层次上存在这种控制系统，而且机体往往具备正反两个方向的调节方式。例如植物神经系统有交感副交感、中枢神经系统有兴奋和抑制、体温调节存在产热和散热两个方向的调节。氧化还原调节也应该存在这种双向调节模式才合理。在发生炎症反应时，自由基的产生属于正反馈调节，这对免疫系统杀灭外来入侵微生物十分具有价值。如果这种反应过度，则会导致过度的炎症效应，例如各种自身免疫性疾病可能就是这种情况的普遍反应。因此生物体系也需要存在副反馈调节来及时纠正这种非正常的代谢方式，以恢复正常的生理状态。

在呼吸爆发调节方面，今天《自然》报道了最新进展，南旧金山基因泰克公司免疫学家Rajkumar Noubade等学者发现了一种新的呼吸爆发活性氧产生的反馈调节蛋白活性氧负调节因子NRROS。

这种新命名的活性氧负调节因子negative regulator of ROS (NRROS)，其主要作用是限制吞噬细胞炎症反应过程中活性氧的过度产生。研究发现，NRROS在吞噬细胞内表达，炎症反应信号可抑制该因子表达。缺乏NRROS的吞噬细胞受到炎症刺激时可产生更多活性氧，小鼠吞噬细胞缺乏NRROS表现为更强杀灭大肠杆菌和单增李斯特菌的能力，但这种小鼠会表现为更严整的实验自身免疫脑脊髓炎（多发性硬化EAE动物模型），中枢神经系统氧化损伤明显加重。NRROS蛋白分布在炎症细胞内质网内，可直接和新合成的NOX2 （gp91phox）单体发生反应，NOX2单体是细胞膜NADPH氧化酶复合物的功能亚单位，NRROS和NOX2单体反应可启动内质网相关的降解途径，将NOX2单体处理掉。NRROS是目前发现的唯一一个炎症细胞呼吸爆发的负向调节蛋白。

本人认为，炎症不仅是机体发挥对抗外来损伤的重要方式，同时也会带来机体本身的伤害，尤其是失去控制的炎症如各类自身免疫性疾病多发性硬化、类风湿、牛皮癣等，另外肿瘤发生、糖尿病、肥胖、高血压等也都属于炎症相关疾病。控制炎症一直是生物医学领域十分重要的课题，这一基础发现将会对炎症性疾病的治疗带来不可限量的影响。

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13152.html#extended-data