【按：本文于2010年年底写成，最近受邀发表在《川北医学院院报》上，发表文章为英文版，故而文献以英文方式列出。由于事关重大，而我的读者多为中国人，将之译为中文在博客上公布。中文译版与英文原稿稍有修改。中国最新的麻疹流行数据证明我们先前预测是准确的，中国大规模麻疹普种违反科学规律，起的效果是短暂的，麻疹将成为中国公共卫生的顽疾，也可能会成为部分东欧国家的顽疾。原文作者：廖俊林 陶黎纳 徐志一】『返回疫苗专辑主页面』

摘要：

在2010年9月，为控制与消灭麻疹，中国发起了免疫9600万儿童的全国性免疫运动。但是，该运动并未针对青年成人，而是给予了儿童额外的疫苗剂量。大多数儿童已经通过常规免疫接种计划获得了两剂次麻疹疫苗，其中还有许多儿童在此前因为省级麻疹免疫运动而获得了更多的剂次。儿童免疫在中国已经有良好的登记与记录。如果那些浪费掉的疫苗被用于免疫缺乏麻疹免疫力的成年人，中国可能已经有了消灭麻疹的趋势。中国应当重新审视其麻疹免疫策略。

正文：

在2001年，麻疹行动（MeaslesInitiative）发起了全球消灭麻疹的倡议。基于其在美洲国家的经验，世界卫生组织把补充免疫运动（Supplementary Immunization Activities）当作控制与消灭麻疹的核心策略。[1-3]从2010年9月11日开始，中国卫生部开始了一个全国性的运动，要在10天内接种9600万儿童，接种不考虑儿童此前的免疫史。

两剂次接种产生足够的免疫力

如果第一次接种年龄在8-9个月，会在85%的儿童产生免疫力，如果儿童满了周岁，则可以达到95%以上。在儿童达到1岁半以后，第二次接种会有95–98%的机率产生免疫力。两次接种产生免疫力的机率超过99%。在研究中，还有报告一次接种就能达到100%的免疫效果的。[4]只要儿童接受了两次接种，免疫接种产生免疫力可以达到100%的保护水平。[5]因此，有人提倡，即使是一个人的血清抗体滴度是阴性的，也用不着再接种第三次，他此前的免疫接种也对他有保护作用。[6]用于检测麻疹抗体滴度的常用的酶联免疫吸附实验并不能完全准确地反应抗体保护水平。[7, 8]

如果人群中儿童只接种一次，就会有相当一部分儿童缺乏免疫力，从而导致麻疹流行，为什么不提及成年人呢？因为在发明麻疹免疫接种之前，成年人差不多都感染过麻疹（不一定发病），天然的麻疹感染会产生强烈的免疫力。在1993年，美洲国家中只有三个进行常规两剂次免疫接种，即美国、古巴、与哥斯大黎加。[9]所以当时美洲麻疹流行，经常爆发。在这种背景下，泛美卫生组织（Pan American Health Organization）制定了新的麻疹控制策略。[10]在这一计划中，他们开展了一次性的全国免疫运动，称为大补漏（Catch-up），针对所有9个月到14岁的儿童一次性接种。在大补漏之后，强调所有儿童在达到1岁时进行常规接种，称为持续接种（Keep-up）。大补漏以后每4年发动一次，不过，随后只针对1-4岁的儿童了。到2000年，美洲国家的麻疹水平降到百万分之2以下，差不多可以宣称消灭了麻疹。很明显，这些运动中，美洲儿童至多接种两剂次的疫苗，美洲达到控制消灭麻疹的目标。

美洲经验成就了世界卫生组织的麻疹策略。在世界卫生组织的正式文件上，大补漏变成了补充免疫运动。二剂次接种也随之成为全球麻疹战略的核心目标。[1, 2, 11]

在全球的反麻疹经验中，二剂次接种原则得到了充分检验。在1994年，英格兰与威尔士卫生当局就成功地用大补漏普种阻止了一次预计的麻疹爆发。当时，英格兰与威尔士的儿童只在常规接种中接受了一剂次。[12]后来在1997年，香港也面临麻疹爆发的威胁，同样地，香港开展了一次大补漏普种灭麻疹流行于无形中。到此时，香港已经在常规接种中采纳了二剂次标准，因此，香港的普种就排除了那些已经接受了二剂次接种的儿童。没有无视免疫史普种的香港也取得了同样的成功。[13]

在2001年南韩开展了大补漏运动，针对的是7-15岁的儿童，南韩人也聪明地避开了那些已经获得了两剂次接种的儿童。[14]然后南韩成为世界卫生组织在西太平洋地区首个确认已消灭了麻疹的国家。

无论是从理论上，还是实际经验中，二剂次原则都是麻疹免疫的金标准。超出二剂次的接种是完全没有必要的，应当能免则免。中国自己的经验充分说明了超二剂次的无效性。北京与天津都在常规免疫中提倡三剂次，并且天津还在2008提开展了针对8个月到14岁儿童的大补漏普种，普种中已经多次接种者也不能幸免。结果呢？在2010年前半年，这两个省级地区麻疹水平名列前矛，全国第三与第四。多余剂次对提升个人与人群的麻疹免疫力几乎毫无作用。

初步评估2010年的运动

到了80年代末，中国麻疹流行水平就已经达到十万分之10的水平。不过，随后直到2008年，中国的麻疹流行水平都在十万分之5到10的水平波动。在2009年，中国麻疹流行水平大降了60%，达到创纪录的十万分之4的水平。2010年的数据显示继续下降的趋势，在2009年基础上再降27%。2010大补漏有什么效果呢？根据2011年前10个月的数据，2011年产生了发生率70%的下降，死亡率55%的下降。2010年的运动的确有效果，但遗憾的是，远远达不到公开的控制麻疹流行水平在百万分之一的目标，[15]也跟先前提及的众多大补漏运动所能达到的效果远远不在一个数量级。

其实从90年代开始，中国就陆续进行了无数的大补漏运动，我们试图复制美洲经验，但其结果总是如此，不是没有效果，但远远达不到预定效果。麻疹阴魂不散，在运动开展后，它会躲藏一阵子，然后又突然在某个地区爆发。随着中国经济的发展与提升，中国卫生当局有了更多的资源，在2000年代后期，各地大补漏运动变得更加频繁，从2004年到2009年，中国31个省级地区中的27个开展了大补漏运动，共计接种了1.86亿剂次麻疹疫苗。而剩下4个没有开展这一运动的，要么已经有了很多的常规接种，要么此前就开展过大补漏运动，或者兼而有之。2010年的全国性运动无非是把各省的大补漏再全国性地重复一次。其效果可能跟先前诸多经历一样，麻疹流行被暂时性地压制。

早在1987年中国就开始了二剂次标准。在1995年就估计人群免疫水平达到了70%，常规免疫计划报告达到免疫水平在流动人群中达到了85%，在常驻人群中达到95%。[16]因此，可以估计在2010年的运动中，70%的接种儿童都已经获得了起码二剂次的接种，也就是说，在公布的9600万剂疫苗中，起码70%，也就是6700万剂次是浪费掉的不必要的接种。

21个省级单位在此前两年中就进行过大补漏接种。比如广西在2009年就针对所有8个月到14岁的儿童进行过不顾免疫史的普种，他们会在2010年再接受一次完全不必要的补种。北京与上海是中国最发达的地区之一，现有免疫体系足以忠实地执行常规免疫计划，但这两个地区也包含在2010年的运动中。对于这些地区的儿童来说，大多数人要接种完全不必要的第四剂次。

针对儿童不顾免疫史的普种在免疫史纪录缺乏或者不可靠时算是一种牢靠的策略。然而，这在中国大多数地区并不存在。在上海，据估计起码98%的儿童都有完全的免疫纪录。在其它地区，还报告有完美的免疫纪录。[17]从管理角度上说，不顾免疫接种史的普种可以节约免疫接种服务人员查对纪录的时间，这一资源节约对比的是浪费的不必要的接种时间，很明显，这二者是不成比例的。当接种医务人员不顾免疫史地接种所有儿童时，他们就没有时间去针对性查找历次运动中或者常规接种漏种的儿童。当大多数儿童已经接受了起码二剂次的接种，而此次运动又不顾他们的免疫史强行再接种无用的剂次，也触犯了医学伦理上的无害标准。无效的多余剂次，即使没有并发症发生，也造成了儿童直接的肉体与情感上的伤害。

人群易感性的变化

中国卫生行政部门近乎疯狂而固执地一次又一次地开展大补漏运动，就想复制美洲国家与南韩的成功。泛美卫生组织国家中的麻疹流行在90年代持续下降，在1995年达到百万分之6，次年就低于百万分之2，他们也无非就是应用了二剂次原则使人群的免疫接种率达到80%而已。[10]南韩在2000-2001年期间报告麻疹发病率高达十万分之118，[14]即使是中国80年代末期的流行水平，也比他们低5倍以上！然而，南韩开展一次大补漏，就成功地几乎在一夜之间就成为了“无麻”国家，中国卫生官员拼命地想复制这样的成功，其爱国心情是可以理解的。

为什么麻疹那么喜爱中国人，虽经历无数次的大补漏大打击，仍然念念不舍，脚踪徘徊于我们的土地上呢？事实上，中国现有的流行数据就足以说明原因了。就拿北京与天津来说，在2010年的上半年，两个地区的发病率就超过十万分之10了。在两个地区，过半数的案例都发生在15岁以上的人（见图一）。从全国来说，在2010年上半年，15岁到34岁的人在发病人群中占23%，而超过53%的案例发生在历次免疫接种运动并不针对的人群。初步的数据显示在2011年，多达64%的案例发生在非免疫运动的目标人群！当你并不针对麻疹发病的主要人群努力时，你能期望麻疹自动地消失么？

图一、中国2010年1-6月麻疹发病率的年龄分布

资料来源：中国疾病控制中心；上述七个少级地区占全国病例的81%。

北京与天津的经历并非中国特色。比如在1997年，泛美卫生组织国家的麻疹病例就剧增超过5万人，是前一年的25倍多。这之中的80%的案例发生在巴西的圣保罗。而在圣保罗，71%的案例发生在20岁以上的成年人。[18]之所以有这样的流行，是因为在免疫接种计划开始的年代中，有很大一部分人没有得到接种，而同时他们又被已经接种的人群保护了，让他们没有象以前的成年人一样，通过天然感染而获得免疫力，因此，他们始终没有免疫力，属于易感人群，当他们的流行为麻疹流行创造了条件时，麻疹就在他们中间流行开来了。

麻疹的高传染性使得它成为一种传统性的儿童性疾病。在20世纪初，没有疫苗时，麻疹病人的95%都是15岁以下的儿童。[19]由于麻疹的流行，儿童在成年之前就因为多次接触麻疹而发病，从而获得了天然的免疫力。当所有儿童在短时间内被普种，成年人都有免疫力，而儿童也变得不易感了，麻疹流行就被打断了，达到消灭麻疹的目的，这就是美洲与南韩经历。不过，如果儿童不是普遍接种，而是部分地获得了免疫力，麻疹流行就不会被打断，被消灭，而是被控制，爆发的规模减少，但仍然在人群中散发或者局部爆发地流行。在这种形势下成长起来的新一代成年人与以前的成年人针对麻疹的易感性就有显著的不同。

从人群免疫力上来说，按出生年代来看，会成为一个U形图线（图二），在图线的左边是出生在免疫项目发生之前的年代人群，而右边则是有机会享受免疫接种的年代人群，那些出生在免疫项目开展前后的人群具有最低的人群免疫力。[20]这些低免疫力人群可能对麻疹流行易感，如果在图形中加上一条打断麻疹流行所要求的最低免疫水平，整个曲线就变成了加中断线的U。中国早在1965年就开展了麻疹免疫，但随后多年来，人群仍然靠天然感染获得免疫力。在中国发达地区，低水平免疫力发生在80后[21]，大概迟于美国的相应人群15年。而在其它地区，则可能发生在更迟出生的人群。[22]

图二、麻疹免疫接种项目开展后人群免疫力按出生年份分布

易感人群跟总人群混杂而居，如果易感人群所覆盖的出生年份短，总数少，总人群免疫力可能不太受影响，否则，在特定条件下，他们就会给麻疹流行创造机会。中国在80-90年代有太长的低于最佳水平的接种率，免疫率在最低的年代人群可能达到60%，[23]而覆盖年代可能长达20年。[22]70-90年代是中国的婴儿潮，中国的1/3的人口出生在这一年代。即使是这些年代人群的平均免疫率达到80%，而其他人群达到100%，总人群的麻疹免疫率也达不到95%这个中国疾病控制中心所认定的最低打断麻疹流行的水平。

年轻一代成年人的低免疫力水平会进一步影响到他们的下一代。直到长到8个月大，婴儿一般会通过母亲的抗体而得到保护。70-90年代出生人群的低免疫力意味着许多婴儿无从其母亲而来的抗体，使得他们易感。再者，婴儿的受保护程度跟母体抗体水平有关。自然感染的母亲可能产生四倍于免疫接种所诱导的抗体水平。[24]母体抗体水平还逐渐下降，高水平的抗体也意味着更长时间的保护。也就是说，在U曲线左边的母亲比右边的母亲对其婴儿更有保护性，其保护性抗体滴度可相差7.5倍。[25]在中国，婴儿是麻疹最易感的人群，在2010年，婴儿病例占总病例的21%。

由于更多乃至于现在的全部婴儿出生于依靠接种免疫获得麻疹免疫力的家庭，他们的群体易感性远高于以前的婴儿人群，从而使得人群整体易感性增加。这是为什么中国疾病控制中心估计中国人群免疫率要达到95%才能打断麻疹流行，而美洲国家只需要80%就一步到位成为“无麻”国家的根本原因。

中国现有的经济发展特点也为麻疹免疫带来了挑战。毛时代的遗迹之一就是户口登计制度。在毛时代，这一制度防止了人群的随意迁移，允许政府最大限度的控制与监视民众。在毛后时代，其控制与监视作用显著减弱，并不阻止人们自由迁移，而相反，户口制度在毛后时代增加了人群的迁徒频率。户口制度给人创造了一个与出生地永久的联系，对于大量的民工，也就是拥有最可能低的人群免疫力人群来说，他们能获得的社会资源包括土地与房产都在户口所在地，孩子在“异地”受教育的机会少而且经济障碍极高，就导致了他们需要定期地返回出生地或者户口所在地。当社会整体中有一个极大的易感人群在大量地流动，打断麻疹流行的机会就锐减，要求人群总体免疫率就极高。

观察中国麻疹流行趋势，就极易发现流动人群跟麻疹的关系。中国麻疹流行的局部爆发并不局限于一个地方，高发病率之后总会伴随有低发生率，就好像麻疹爆发在中国的不同地区随意旅行一样（见图三）。那些年轻的未有免疫力的成年人把麻疹病毒带到全国各地。当病毒接触到一个由易感人群组成的小圈子时，就局部爆发，局部爆发会让病人以及那些不发病的隐性感染者获得免疫力，流行的条件不再，爆发就自动消散，直到又出现在新的一个易感圈子中。

图三、中国2005-2010年麻疹局部爆发的全国随机迁移趋势

资料来源：中国疾病控制中心（单位：百万分之一）

这种爆发流行的趋势是随机的难以预测的，越是人群流动性高的地区，越有机率发生，但此外，就无规律可循，这是为什么中国卫生行政当局针对麻疹的战役屡败屡战的基础。无论卫生当局针对适龄儿童多么努力地免疫接种，他们所能获得的效果都是有限的与暂时的。在现有政策模式下，北京与天津唯一能获得消灭麻疹战役胜利的机会就是在边境线上设置警察，象毛时代一样，完全限制人口流行，麻疹就可以嘎然而止。天津儿童接种免疫普遍达到四次，然而在2010年不到全年，麻疹发病率就达到了百万分之162，算是上述说法的一个确切注解。天津在2010年的麻疹病例超过80%发生在免疫接种普种运动所不能达到的人群，你能期望南辕北辄的卫生政策产生什么效果呢？

中国可能需要普遍接种成年人才能消灭麻疹

中国的教育体系僵化不堪，儿童远比成年人更少流动性。不在户口所在地上学，中国儿童需要承担额外的费用，常有年轻父母把子女留给爷爷婆婆一代来抚养。针对有流动性的易感人群会有远比针对儿童进行接种免疫更好的控制与消灭麻疹的效果。

中国1970-1995年共有人口5.4亿。尽管在1995年中国的总体接种率只有70%，但在那以后出生的人群有更多的在大补漏运动中接种的机会。通过检测血清抗体，95后的人群免疫率可能超过90%。[21, 26]而在1970年以前出生的人来说，如果考虑针对他们进行接种，缺乏免疫纪录会显著增加接种成本。采用血清抗体分布作为估计指标，我们估计40岁的成年人可能有50%需要补充接种。对于两个年龄段中间的人群，用直线估计法，我们可以估算在2010年中国约有1.6亿20岁至40岁的成年人需要补充接种。

从2004到2009年，共有1.9亿剂疫苗被用于各种普种运动中，其中大多数儿童已经有了两次以上的接种。如果我们估计50%的疫苗是被浪费掉的，跟2010年的运动算在一起，中国2000年代被浪费的疫苗高达1.6亿剂次，足够一次性地免疫所有的成年易感人群。

基于血清学证据，这些潜在适于补充接种的人群会有20–30%的人通过隐性感染已经获得了免疫力。如果我假设疫苗的有效率为95%的最低估计，我们可以期望1.2亿的成年人因此获得免疫力，这将使整体人群的免疫率提到9%。作为对比，现有的麻疹流行估计每年能使2万多人获得免疫力，使得人群免疫力增加0.0016%，对打断麻疹流行几乎毫无价值。

结论

中国决心要消灭麻疹，还制定了一个2006–2012七年计划。[15]该计划以世界卫生组织政策为模板，清楚而明确地要求其后行动以二剂次原则为标准。该标准已在多个国家与地区得到验证。三剂次甚至更多早在各省级地区的常规免疫或者补充免疫中证明无效，2010的运动无非是更大规模地重复一个失败。

针对年轻成年人的补充免疫可能是中国消灭麻疹的必要手段。免疫年轻成年人可以显著提高人群免疫力，防止流动性的年轻成年人把病毒带到全国各地，以及提高婴儿在接受第一次接种之前的被动免疫力。

中国对过度免疫接种儿童的执着可能是基于错误的假设。在一份世界卫生组织、联合国儿童基金会、以及中国疾病控制中心的联合报告中，[27]有这样的述：“在美洲，易感的成年人并不造成麻疹进一步的流行”以及麻疹在成年人中的爆发“并不对消灭麻疹造成威胁，只要人群中儿童免疫水平高，这样的爆发会自然消失”。但是，随后该报告警告说，“易感成年人可能会造成持续的低水平的麻疹流行”。中国针对后面提及的可能性进行评估应当是正是其时了。

中国经验可能对其它国家来说是一个警告。消灭麻疹的行动需要迅速地启动、执行、与完成。如果让低于最佳水平的免疫接种持续多年，就会产生一个极大的易感成年人群体，这样的易感群体会让低水平的麻疹流行持续下去。

References

1. Measles vaccines: WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2009; 84:349-60.

2. SalamaP, Okwo-Bele JM. WHO/UNICEF Joint Statement: Global Plan for Reducing MeaslesMortality 2006-2010. New York: WHO & UNICEF, 2006.

3. FieldGuidelines for Measles Elimination. Geneva, Switzerland: WHO Regional Officefor the Western Pacific, 2004.

4. Lee H,Kim HW, Cho HK, Park EA, Choi KM, Kim KH. Reappraisal of MMR Vaccines CurrentlyUsed in Korea. Pediatr Int 2010.

5. LeBaronCW, Beeler J, Sullivan BJ, et al. Persistence of measles antibodies after 2doses of measles vaccine in a postelimination environment. Arch Pediatr AdolescMed 2007; 161:294-301.

6.Immunization Action Coalition. Ask the Experts: Measles, Mumps, and Rubella.Available at: http://www.immunize.org/askexperts/experts_mmr.asp. Accessed Oct 4 2010.

7. MancusoJD, Krauss MR, Audet S, Beeler JA. ELISA underestimates measles antibodyseroprevalence in US military recruits. Vaccine 2008; 26:4877-8.

8. CohenBJ, Doblas D, Andrews N. Comparison of plaque reduction neutralisation test(PRNT) and measles virus-specific IgG ELISA for assessing immunogenicity ofmeasles vaccination. Vaccine 2008;26:6392-7.

9.Rosenthal SR, Clements CJ. Two-dose measles vaccination schedules. Bull WorldHealth Organ 1993; 71:421-8.

10. deQuadros CA, Hersh BS, Nogueira AC, Carrasco PA, da Silveira CM. Measleseradication: experience in the Americas. Bull World Health Organ 1998; 76 Suppl 2:47-52.

11.Measles SIAs Field Guide. Geneva, Switzerland: WHO Regional Office for Africa, 2006.

12.Ramsay M, Gay N, Miller E, et al. The epidemiology of measles in England andWales: rationale for the 1994 national vaccination campaign. Commun Dis Rep CDRRev 1994; 4:R141-6.

13.Chuang SK, Lau YL, Lim WL, Chow CB, Tsang T, Tse LY. Mass measles immunizationcampaign: experience in the Hong Kong Special Administrative Region of China.Bull World Health Organ 2002;80:585-91.

14.Elimination of measles--South Korea, 2001-2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007; 56:304-7.

15.National Strategic Plan for 2006-2012 for the Elimination of Measles. Beijing:Ministry of Heath, China, 2006.

16. GengXD. [Analysis on children timely vaccination coverage and influencing factorsof 5 kinds of expanded program for immunization (EPI) vaccine in DinghaiDistrict of Zhoushan Municipal]. Zhongguo Ji Hua Mian Yi 2010; 16:169-72.

17. CaoG, Liu G, Zhang Q, et al. [Analysis on Vaccine-derived Poliovirus Found fromAcute Flaccid Paralysis Cases and Effectiveness for Emergency Response inBinzhou in 2007]. Zhongguo Ji Hua Mian Yi 2010;16:293-296.

18.Prevots DR, Parise MS, Segatto TC, et al. Interruption of measles transmissionin Brazil, 2000-2001. J Infect Dis 2003;187 Suppl 1:S111-20.

19. HenryJE. A Brief Statistical Study of Recent Experience with Measles and WhoopingCough in Massachusetts. Am J Public Health (N Y) 1921; 11:302-6.

20.McQuillan GM, Kruszon-Moran D, Hyde TB, Forghani B, Bellini W, Dayan GH.Seroprevalence of measles antibody in the US population, 1999-2004. J InfectDis 2007; 196:1459-64.

21. GaoJ, Zhu X. [Investigation of Measles Antibody Level of Healthy People in Jing'anDistrict of Shanghai City]. Chin J Dis Control Prev 2010; 14:641-643.

22. WangY, Li Y. [Surveillance on measles antibody level in healthy population andserological efect ofintemive immunization with measles vaccine]. Occupation& Health 2004; 20:78-79.

23. ZhangW, Di B, Wu X, Fu C, Li K, Lu E. [Analysis of Measles Antibody Among Populationin Guangzhou in 2008]. J Tropical Med 2010;10:203-205.

24.Leuridan E, Hens N, Hutse V, Ieven M, Aerts M, Van Damme P. Early waning ofmaternal measles antibodies in era of measles elimination: longitudinal study.BMJ 2010; 340:c1626.

25.Papania M, Baughman AL, Lee S, et al. Increased susceptibility to measles ininfants in the United States. Pediatrics 1999;104:e59.

26. Ma Y,Bo F, Sun Z, Huang H, Zhou Y, Song Q. [Serum -epidemiological Study of Measlesof Different Population in Heilongjiang Province]. Chinese Primary Health Care 2010; 24:79-81.

27.Framework for National Plan of Measles Elimination in China, 2006-2012. FinalDraft ed: WHO, United Nations Children’s Fund, Centers of Disease Control andPrevention, 2006.

『返回疫苗专辑主页面』