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炎症是把“双刃剑”——生命之盾还是病痛之源？
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【新闻背景】
年后出版的《科学》杂志开辟了一期“炎症”专刊，共发表一篇导论《炎症的阴和阳》和4篇相关的综述文章。随后，《科学—信号转导》又推出焦点专辑，包含“了解炎症机理”编辑部评述及“炎症”和“免疫学”专栏论文、综述和播客，作为《科学》专刊的补充。
发炎与消炎是免疫系统特有的功能，代表着机体损伤及修复的自然过程。炎症有急性与慢性之分，由病原体感染或非感染因素引起，有些炎症是可控的，而有些炎症是不可控的。
炎症的发生有利有弊，通常短期急性炎症对健康有好处，而长期慢性炎症对健康有坏处。那么，如何才能避免炎症从“生命之盾”变成“病痛之源”呢？
【点评】
恶性肿瘤、Ⅱ型糖尿病、心血管病、自身免疫病、神经退行性疾病等均为多发性和渐进性代谢疾病。这类疾病的“罪魁祸首”就是慢性炎症，已知1β-、16-、17-、23-白介素、α-肿瘤坏死因子等促炎症细胞因子正是慢性炎症的“肇事者”。
由病原体感染而迁延不愈导致慢性炎症并致癌已经是“铁证如山”，如乙型及丙型肝炎病毒感染诱发肝癌、血吸虫感染诱发膀胱癌、幽门螺杆菌感染诱发胃癌、毒性大肠杆菌感染诱发结直肠癌等。
除病原体感染外，能引起慢性炎症的还有吸烟、污染、辐射等“外因”以及饱和脂肪酸、含脱脂蛋白B的脂蛋白、蛋白质聚合体等“内因”。
致癌细菌的“新定义”
细菌感染引起的慢性炎症已成为致癌的最大嫌疑，但并非所有细菌都能致癌。以大肠杆菌为例，只有含“基因毒性岛”的大肠杆菌才能诱发结直肠癌。
基因毒性岛是指大肠杆菌基因组中的聚酮合酶基因，带有该基因的NC101菌株被称为“毒性”大肠杆菌。若把该毒性基因删除，尽管肠炎依旧，但其致癌性及侵润性皆减弱。
现在知道，结直肠癌归根结底还是由肠道细菌产生的聚酮类化合物诱发的。不过，聚酮合酶及聚酮类化合物究竟如何参与炎症向癌症的转化过程，目前还不清楚。
毒性大肠杆菌为肠黏膜结合细菌，在正常人肠道内仅有20%，而在炎症性肠病及肠炎相关性结直肠癌患者的肠道中所占比例极高，分别达到40%和66.7%。在毒性大肠杆菌占优势的肠道中，非毒性菌群（如粪肠球菌）的比例相应降低。
“杀敌三千，自损一百”
免疫细胞不仅要消灭“外敌”——病原体，而且还要清除“内鬼”——癌细胞。不同于抗体，细胞因子并非“短兵相接”，而是“借刀杀人”。被抗原激活的T细胞可释放促炎症细胞因子，刺激巨噬细胞等释放一氧化氮及活性氧，从而有效杀灭入侵的病原体。
尽管低浓度一氧化氮对身体有益，但高浓度一氧化氮在杀菌的同时也会伤害身体细胞。例如，一氧化氮的瞬时性爆发，会造成关节滑膜细胞损伤。若慢性炎症持续，不仅会诱发滑膜炎，而且可能发展成关节炎。
滑膜炎发生的真正“元凶”是细菌或其他病原体的慢性感染，其中一氧化氮只是充当了发病的媒介。用抗生素抗感染、雷帕霉素抑制免疫激活、青蒿素抑制一氧化氮合成等方法，均能阻断滑膜炎的发生及恶化。
一氧化氮还能与超氧阴离子结合形成过氧化亚硝酸盐，它不仅是一种极强的DNA诱变剂，而且能促进酪氨酸硝基化，可分别从基因和蛋白质水平上造成细胞的多种功能障碍。
高脂和炎症才是脂肪肝的诱因
过去曾认为，脂肪肝是因为长期酗酒而引起的肝细胞酒精中毒（酒精性脂肪肝），但后来发现，肥胖与脂肪肝的关系比饮酒更密切（非酒精性脂肪肝）。至于肥胖如何导致脂肪肝的原因并不十分清楚。
在正常肝枯否细胞表面通常没有CD14表面受体的表达，即使细菌感染释放出脂多糖，也不会刺激肝枯否细胞。反之，若摄入高脂饮食，并伴有细菌脂多糖，CD14便会受到诱导，导致肝枯否细胞对脂多糖应答增强，并分泌促炎症细胞因子而引起非病毒性肝炎。
肥胖者的脂肪细胞可分泌瘦素，它与肥胖蛋白受体结合后经STAT3转录因子也能激活CD14表达，同样能提高枯否细胞对脂多糖的应答而引起肝炎。髓样细胞中JNK1和JNK2激酶是肥胖诱导免疫细胞募集、脂肪组织发炎、胰岛素抗性及葡萄糖失衡所必需的蛋白激酶。
自噬充当细胞的“清道夫”
动脉粥样硬化是多种心血管病的成因，其起始步骤是低密度脂蛋白被活性氧自由基氧化。氧化型低密度脂蛋白接触动脉血管壁造成的损伤，可启动一系列细胞修复反应，包括单核细胞招募、巨噬细胞克隆刺激因子分泌、单核细胞分化为巨噬细胞、巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白、胆固醇以脂滴形式堆积形成泡沫细胞等。
若巨噬细胞不能加工氧化低密度脂蛋白，它们就不断膨胀并破裂，把更多的氧化胆固醇留在动脉壁上，激发更强烈的免疫反应，导致动脉炎症和噬斑形成，使平滑肌细胞增大和加厚，血管变窄且血流减慢，最终发展成中风和心肌梗死。
肥胖和动脉粥样硬化受细胞自噬活性调节。自噬活性高，脂滴分解为游离胆固醇并外排；自噬活性低，脂滴无法与溶酶体形成自噬小体，胆固醇继续堆积无法外排。在此过程中，Wip1磷酸酶通过mTOR途径抑制细胞自噬，控制脂肪堆积和动脉粥样硬化形成。
在饲喂高脂饮食的小鼠中，将Wip1基因敲除后，不仅能抑制巨噬细胞转变成泡沫细胞，也能阻止动脉粥样硬化形成噬斑。不过，Wip1位于mTOR上游，只要能抑制mTOR（如雷帕霉素），也能促进自噬活化。
硝基化：自噬的“克星”
一氧化氮通过对蛋白激酶中半胱氨酸的S-硝基化可阻断细胞自噬活性。以mTOR信号通路为例，上游IKKβ激酶的S-硝基化，可减少磷酸化IKKβ激酶数量及下游激酶的磷酸化，导致mTOR激活，自噬功能受阻。
S-硝基化修饰是一种可逆反应，当巯基化合物或抗氧化剂存在时会从蛋白质上脱落。蛋白质中酪氨酸则能发生不可逆硝化反应，其诱因是一氧化氮与超氧阴离子反应生成的过氧化亚硝酸阴离子。
在老龄动物中，内皮型一氧化氮合酶仍然正常表达，但一氧化氮却明显不足，原因在于一氧化氮结合超氧阴离子而被消耗。同时，当活性氧过量时，一氧化氮合酶可发生“解偶联”，不再合成一氧化氮，而是产生超氧阴离子。
老年健康的“杀手锏”
小鼠衰老树突状细胞中充满氧化修饰蛋白质，这些蛋白质都聚集在溶酶体形成的内酶体中。蛋白质氧化损伤使树突状细胞抗原加工与呈递能力减弱，用抗氧化剂处理可恢复其免疫应答功能。因此，老年人应注意补充抗氧化剂，多吃新鲜蔬菜和水果。
缺锌随年龄增长而加剧，造成免疫功能下降和炎症相关疾病滋生。缺锌是老龄动物锌转运蛋白功能失调所致，即使提供正常剂量的锌，细胞也无法足量吸收。只有把膳食中锌的剂量提高到正常剂量的10倍时，老龄动物的炎症指标才能接近幼龄动物的水平。
美国农业部建议老年人每天补锌11毫克（男）或8毫克（女）。食用海鲜和肉类也能适量补锌，但只吃谷物和蔬菜则不够。补锌切勿过量，每天超过40毫克，会干扰其他微量元素吸收。
原载《中国科学报》2013年2月20日5版
https://blog.sciencenet.cn/blog-281238-663544.html
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