新药发现史话（十九）A Brief History of Drug Discovery(19)精神类药物的发现（利血平、氯丙嗪等）

1950年代以前，人们对精神类疾病的治疗手段有限，很多人使用鸦片类物质、咖啡因、人参等提高精神兴奋；使用缬草、溴盐减轻焦虑；当时人们还使用电休克来治疗抑郁，但效果甚微。

对于抑郁症的治疗利益于神经药理学的发展，在1950年代，人们已经认识到多巴胺、去甲肾上腺素、血清素等物质在脑内存在，并使用荧光光度法来测量这些物质及其代谢物，人们还使用了大鼠、小鼠等动物模型以方便这方面的研究。这些研究最终使得新的治疗药物出现在临床上。

21、碳酸锂

在1843年，碳酸锂作为一种溶解膀胱结石的药品使用。后来不少临床医生又认为它可以治疗风湿、抑郁等多种疾病。

1940年代，澳大利亚精神病医生John Cade(1912-1980)发表文章称锂盐在治疗精神病患者时，患者尿中尿素增多。他在豚鼠模型上试验，发现使用碳酸锂后，豚鼠进入嗜睡状态，由此确定碳酸锂可以治疗躁狂、双相精神障碍。

22、利血平

印度一种萝芙木属植物提取物，被广泛用于治疗精神疾病、发烧、蛇咬等，甘地还用它作用为镇静剂。1950年，瑞士药企气巴公司对此进行了开发，获得了利血平。这种药可以降血压，但同时会产生抑郁的副作用。

1950年，美国心血管专家Robert Wallace Wilkins(1906–2003)把利血平引入到了美国，用于治疗高血压。精神神经学家Nathan S. Kline, M.D. (1916–1983)在1952年，于纽约的Rockland State Hospital开展了一项精神病学研究，当时美国住院的精神病患者超过了50万人，大大超出了医院承受能力。他与同事一起对利血平这种药有了兴趣，经过2年的临床试验，医院里70%的精神分裂病人的症状大为好转，试验的成功令精神医学界振奋。1954年，本品正式被当作治疗精神分裂药推广使用。Kline去世后，Rockland State Hospital医院改名为Nathan S. Kline Institute (NKI) for Psychiatric Research以纪念他。

23、氯丙嗪

1950年，法国Rhône-Poulenc Laboratories在研究抗组胺类药物时合成了氯丙嗪。1952年，巴黎的外科医生Henri Laborit在进行一项减少手术患者因麻醉而导致休克的研究，他使用了通常对抗过敏的抗组胺药，其中就有异丙嗪。当他要求Rhône-Poulenc Laboratories合成更多的化学结构类似物后，后者送来了氯丙嗪。

Laborit惊奇地发现，当病人使用氯丙嗪后，手术就可以使用更少的麻醉剂，而病人术后也能得到更快的恢复。Laborit的一位同事把这一研究结果告诉了自己的亲戚——精神学家Pierre Deniker，后者立即对此产生了兴趣。在Laborit的建议下，Jean Delay和Pierre Deniker在巴黎圣安妮医院开展氯丙嗪治疗精神病的临床试验。试验结果极为出色，那些躁狂的病人在服药后表现与常人无异。结果当年就发表了，在医学界引起了轰动。

美国的Smith Kline（GSK前身之一）于1952年从欧洲药企Rhône-Poulenc处获得了氯丙嗪的许可，用作一种止吐剂。当公司了解到法国的试验后，他们邀请了Pierre Deniker来公司指导，从事本品的学术推广活动。推广活动在全美获得了巨大的成功。

1954年，氯丙嗪的新适应症被FDA批准了。到1964年，全世界约5000万人使用了本药，期间也使Smith Kline公司利润翻了三番。也因此，西方开始了“精神病人非住院化”运动。

24、氟哌啶醇

1958年，一家比利时公司上市了新药氟哌啶醇，公司的创始人就是Paul Janssen博士。Janssen一开始打算通过合成度冷丁结构类似物得到一种新的麻醉剂，虽然他得到了一些不错的结果，但发现新化合物已经被别人申报了专利。于是他又通过修改侧链，改变化合物结构。

其中一个编号为R1625的化合物在动物实验中，非但没有表现出止痛作用，反而有着和氯丙嗪相似的作用。于是Janssen通过进一步的研究，把它开发成了一个治疗精神病药物。

Janssen把这一药品的美国权利许可给了Searle，而Searle在做临床时，剂量有些大，出现了许多不良反应。而在欧洲则是剂量递增法治疗病人，取得了成功。

鉴于沙利度胺引起的不良反应在世界引起了震动，因此美国对本由采取了慎重的态度。过了很久才由McNeil实验室把它上市。