20、头孢菌素的发现

头孢菌素化合物最初是于1940年代，由意大利卡利亚里（撒丁岛首府）大学的医学教授Giuseppe Brotzu（1895-1976）从撒丁岛排污河中的顶头孢霉菌中提取出来。二战结束时，意大利许多城市因为卫生条件落后而发生了伤寒流行，但卡利亚里有一个地区，虽然人们在一个排污的河流中游泳并吃河里的生鱼，却少有生病者。Brotzu注意到了这一情况，当时他已经了解到了青霉素，并对微生物学有一定研究。于是他怀疑河中有对抗病菌的物质，很可能由河中的微生物产生。于是他用琼脂糖培养基培养河水，并得到了一种顶头孢霉菌。

他发现这些顶头孢分泌一种物质，可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。这种物质不稳定，并且难以纯化。他经过多次试验，使用过滤、离心、提取（水、乙酰、丙酮等多种溶剂），最后得到了一种混合状态的物质。他把包含了有效物质的混合物用于临床试验，得到了振奋的结果，特别是对于葡萄球菌感染及伤寒有特效。

由于缺乏经费，1948年Brotzu把自己的研究结果发表在一个小杂志上。但未能引起意大利科学家的注意，因为在罗马的卫生部有一个专门研究化学微生物学的部门，还于1948年10月邀请因青霉素而获诺奖的钱恩去领导。

幸运的是，Brotzu把一份头孢制剂和相关说明送给了撒丁岛上的盟军军医Blyth Brooke（少校军衔），希望能够引起重视。Brooke咨询了英国医学研究委员会，委员会中的一位学者推荐了钱恩的诺奖伙伴兼同事弗洛里。

1948年7月，弗洛里收到了Brooke的信。当时弗洛里和他的团队正在进行筛选新型抗生素的研究，于是他立即联系Brotzu得到了菌株，然后组织了牛津大学的Guy Newton （1919-1969）和Edward Abraham（1913-1999）等人开始研究。

经过6年的研究，他们发现了三种头孢类化合物：头孢菌素 P、N、C，其中头孢菌素C引起了他们的兴趣。1957年，Bendan Kelly和在克里夫登的同事们得到了一种突变菌株，可以大量产生头孢菌素C。

1959年，Guy Newton 和Edward Abraham使用霍奇金博士发明的X射线晶体学方法，对新抗生素的化学结构进行了鉴定。然后他们就头孢菌素C和头孢菌素的核心结构7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）申请了专利。

通过专利许可费，两人得到了巨额的利润，而他们也把大部分利润捐献了出来，并设立了多个基金会从事慈善工作。到20世纪结束时，牛津大学已经得到了他们3000万英镑的捐赠。头孢菌素的专利许可费用总计达到了惊人的1.5亿英磅。

牛津大学成功提炼出对β内酰胺酶稳定的头孢菌素C，但它却未有足够的效力用于临床。头孢菌素的核心是7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）是从头孢菌素C中衍生出来，并已证实与青霉素的核心（即6-氨基青霉烷酸，6-APA）相似。葛兰素和礼来等药企加入进来，对7-ACA的旁链作出修改，以得出可以临床使用的抗生素。

第一种的头孢噻吩（cephalothin）便是由礼来公司于1964年上市，商品名Keflin。葛兰素研发的Cephaloridine也于同年上市，虽然一度因为可以肌注、血药浓度高等原因更受欢迎，但因不宜口服等因素，逐渐让位，在今天主要作为兽药用于动物感染。