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生物前体青蒿酸

已有 6196 次阅读 2012-3-12 18:58 |个人分类:药物化学教学|系统分类:教学心得| 青蒿素, 生物学, 科学家, 合成, 生产成本

    天然产物的合成生物学研究已经取得了引人注目的发展,某些植物来源的产量受到限制的药物的合成中间体可以由微生物生成,这对于简化化学合成的步骤,降低规模化生产成本和临床治疗费用具有重要的意义。

    抗疟药青蒿素是我国科学家群体从自然界发现和发展的具有独特化学结构和作用机制的创新药物,2011年,屠呦呦获得拉斯克临床医学奖。

    青蒿素源自植物黄花蒿,含量极低,介于0.001%到0.8%之间。全化学合成价格昂贵且工序复杂成本极高,结果导致以青蒿素为基础的联合疗法(ACTs)每个疗程的费用仍处于1美元到2美元之间。自20世纪80年代以来,青蒿素的生物合成已经成为研究的热点,我国科学家汪猷和黄敬坚根据青蒿植物存在高含量青蒿酸的情况,通过实验确证青蒿酸是青蒿素生物合成的中间体的假设,此后国内外不少实验室也肯定青蒿酸是生物前体。

    2006年加利福尼亚大学伯克利分校一个研究团队报道他们已通过工程酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)发酵生产了前体青蒿酸。这样微生物制备的半合成青蒿酸可以被传输出来、纯化并化学转化成青蒿素。在借助合成生物学的情况下,使用了一种改进的甲羟戊酸途径,使酵母细胞工程化来表达紫穗槐二烯合成酶和细胞色素P450氧化酶(CYP71AV1),两酶都来源于工程菌大肠杆菌。将紫穗槐-4,11-二烯经历三步氧化,得到生成的青蒿酸。

    Amyris公司与加利福尼亚大学伯克利分校和OneWorld Health研究院合作,进一步发展了这项技术。这个命名为青蒿素项目的合作得到了2000年1月成立的比尔及梅林达·盖茨基金会(Bill & Melinda Gates Foundation)的资助,旨在创建一个来源非季节性、优质、负担得起的青蒿素药品供应,使行为目标更容易接近。这项技术得到发明方加利福尼亚大学伯克利分校和加拿大国家研究委员会植物生物技术研究所的授权许可。2011年,OneWorld Health研究院宣布这个计划已进入“生产和销售”阶段。预期整合的半合成青蒿素2012年可进入流通供应。

    据世界卫生组织2010年世界疟疾报告,源自酵母的半合成青蒿素2012年才会上市。在此期间还将需要植物来源供应。Amyris公司表示,青蒿素为基础的药物会出现的市场到2013年面市。欧洲赛诺菲-安万特集团在Amyris公司免专利费的技术下将制造和销售这一药物。预期ACTs可降至每剂50美分。

    2010年,Wageningen大学一个研究团队科研小组报道他们工程化了一种近缘的烟草(Nicotiana benthamiana),也能产生前体青蒿酸。

     合成中间体青蒿酸的微生物合成正成为天然产物的合成生物学的经典范例。

   



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