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14、四环素类抗生素
四环素类抗生素,是由金色链霉菌、龟裂链霉菌菌株产生的二氢化萘取代化合物家族。 第一个四环素类药物是于1945-1848年左右,由康乃尔大学Lederle实验室的植物生理学家Benjamin Duggar博士从一种名为金色链霉菌的土壤寄生菌分离获得,这一工作得到了发现三磷酸腺苷(ATP)的印度生化学家Yellapragada Subbarao的支持。
1950年,芬利和他的同事报道皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素。1950年,哈佛大学的诺贝尔奖获得者Robert B. Woodward确定了土霉素的化学结构,并申报了发酵法生产的专利。以Lloyd H. Conover为首的一个辉瑞公司7人团队,与Woodward合作两年,成功地研究出它的化学合成工艺,应用于工业大生产。在今天,四环素的生产方法仍采用半合成,首先通过发酵得到前体,然后通过合成得到终产物。
当时有多家美国制药企业把目光投向新生的四环素,争先申报专利,开发新产品。他们之间的争议引起了著名的四环素专利诉讼,在这一过程中,为了保证自身的利益,各个公司先后达成谅解。因为专利申报优先权存在缺陷,辉瑞与American Cyanamid(购买了Heyden Chemicals正在申报的的四环素专利)达成协议,许可后者生产这一药品。随后,为了避免在官司中被法院判定专利无效,两家公司又允许百施美公司参与进来。
美国联邦贸易委员会发现了这一交叉许可,认为这是一垄断行为,随之对上述三家企业及其总裁提出了诉讼,但没有成功。政府甚至针对相关专利的审查员进行受贿罪调查,以使专利无效,但最终没有影响到相关的专利有效性。本次诉讼在1982年以政府的失败而告终。
1967年,FDA批准了辉瑞公司的多西环素。2005年,FDA又批准了辉瑞公司的新一代四环素:Tygacil®,替加环素。辉瑞公司通过四环素类药品,大大提升了自身实力。
附:四环素牙
在1956年,有人发现了四环素会使牙齿变色的副作用,而在我国直至70年代中期才引起重视。因为儿童免疫力低,易感染,所以四环素类抗生素的广泛使用导致大量儿童出现四环素牙。主要表现为牙齿变黄,严重的引起牙釉质发育不良(牙齿表面不光滑,出现小凹陷)或牙齿畸形。
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