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接种狂犬病疫苗后，抗体能维持多久？
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――WHO最新发布相关文本的译文
2011年2月，WHO正式发布了《The Immunological Basis for Immunization Series， Module 17: Rabies（疫苗接种的免疫学基础系列，第17分册：狂犬病）》，现将其中的《第3章：狂犬病疫苗接种后的免疫持续时间 》全文翻译如下：
1. 免疫力的发展
细胞培养狂犬病疫苗（CCV）接种后，免疫记忆的发展是针对狂犬病在人体建立长期、持久免疫的关键。据现有报告，在数以百万计的已接受CCV疫苗的人当中，疫苗接种失败的仅为极少数，而且所有这些失败病例都发生在发展中国家，其中大部分都未完全遵照世界卫生组织（WHO）推荐的暴露后预防（PEP）方案执行。虽然曾经有过一个病例报告，该病人在先前曾接种CCV，随后暴露于患狂犬病的小狗而死亡，但该病人在暴露发生后并没有寻求帮助，事实上也未对她进行WHO推荐的PEP补充加强系列接种。几个临床试验和回顾性研究结果已发表，提供的证据表明CCV能提供针对狂犬病的长期、持久的免疫。
2. 狂犬病毒中和抗体（RVNA）的持续时间
RVNA检测是确认狂犬病的暴露前预防（PrEP）或PEP后免疫反应的最简便方法。关于病人初次接受疫苗接种（PrEP或PEP）的剂量数与循环系统中RVNA长期维持之间的关系，已进行了多项研究。在一项回顾性研究中，用Kaplan - Meier生存分析来评估875名病人初次接受人二倍体细胞疫苗（HDCV）后抗体长期持续的情况，病人分别经肌肉途径（IM）或经皮内途径（ID）进行3剂PrEP系列接种，或5剂（IM ）PEP系列接种。据该项研究报告，在某个病人接受的疫苗剂量和首次疫苗接种后可检测到RVNA的持续时间之间，没有显著性差异。在这项研究中，在初次疫苗系列接种后，未进行过疫苗加强接种，在初次接种后长达9年的时间里，在不同时间间隔从病人获取血液样本进行测试。与那些经ID途径接种疫苗的病人相比，循环系统中可检测到的RVNA在那些经IM途径接种疫苗的病人中持续的时间较长，约80%经IM途径接种疫苗的病人在初次疫苗接种9年后依然可检出RVNA滴度。
对体液免疫反应持续时间的评估，在2至14年以前已经进行过初次PrEP或PEP系列接种的18名病人中进行，他们使用HDCV或纯化鸡胚细胞疫苗（PCECV）。在本研究中，病人在接受初次系列接种和随后获取血液样品以测定RVNA期间，未进行过加强免疫接种。在本研究中，所有病人均有可检出的RVNA滴度，其中最早进行的初次疫苗接种是在14年以前。在另一项研究中，对58个病人的RVNA水平进行评估，他们在超过5年以前进行PEP，使用的疫苗有HDCV、纯化Vero细胞狂犬病疫苗（PVRV）、鸭胚细胞纯化疫苗（PDEV）或PCECV，采用埃森IM方案或泰国红十字会的ID方案。所有病人都在采集的血液样本中检测到RVNA。在更近期的一项研究中，检查了118个病人在加强免疫后抗体的持续时间和效果，病人的年龄在16岁至78岁之间，在5至21年前曾接种过HDCV或PVRV，所有病人在进行疫苗加强接种前都有可检测到的抗体滴度。最后，曾有一项对29名旅行者进行的研究，他们都进行了ID途径的HDCV的初次预防性接种，这些在2年至超过10年以前接受过初次疫苗接种的病人都具有长期持续的免疫力。
已发表的资料表明，病人即使只进行了PrEP或PEP的初次系列预防接种，而未在初次接种一年后额外进行加强免疫接种，其循环系统中的RVNA持续的时间也相当长；对于那些接受了PrEP初次系列疫苗接种，并在一年后进行了加强免疫接种的病人，有很多研究报告证明他们体内已经获得了更长期的持续的RVNA。在一项研究中，312名受试者随访10年，他们都曾接受HDCV或PVRV的2剂或3剂PrEP疫苗接种，并在1年后进行了一个剂量的加强接种。结果表明，在所有接受3剂PrEP疫苗接种，并在1年后进行了一个剂量的加强接种的研究对象中，大约96%在接受初始系列接种10年后仍然有可检测到的RVNA。在另一项研究中报告了类似的结果， 10名研究对象在14年前已接受PCECV初始PrEP系列接种，并在随后1年时进行了一个剂量的加强接种。另一项研究包括72名越南儿童，其中一半的儿童接受了结合白喉疫苗、破伤风疫苗、全细胞百日咳疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗 (DTP-IPV) 3剂系列接种，附加3剂狂犬病疫苗PVRV，分别在2月齡、4月齡和1岁时接种；另一半儿童只接种DTP-IPV。本研究结果表明，狂犬病疫苗对白喉和小儿麻痹症的长期抗体水平没有影响，而大部分儿童在随后整个5年的随访研究中具有可检测到的RVNA滴度。类似地，一项研究是在泰国的200名儿童中进行，均按PreP IM或ID方案接种了2剂或3剂PCECV疫苗，同时接种日本脑炎疫苗（乙脑），1年后按IM或ID途径接种1剂PCECV 进行加强免疫（按照原来的接种途径），同时接种1剂日本脑炎病毒疫苗进行加强免疫。在初次免疫3年后，所有经IM途径接受PrEP初次系列接种或经ID途径接受3剂PrEP接种的儿童都仍有可检测到的RVNA。
3. 回忆反应
对于有感染狂犬病风险的人，有两个理由支持对他们进行暴露前免疫接种（PrEP），如果这些人后来暴露于狂犬病：
1）在进行完整的PEP时，1－2剂疫苗的加强接种就能迅速引发回忆性应答反应，从而可减少疫苗剂量和就医次数;
2）不需要再接种狂犬病免疫球蛋白。
已发表的一些临床试验提供的数据确认，一个以前接种过疫苗的人会对1剂或多剂狂犬病疫苗的加强接种起反应，即使最初的PrEP或PEP系列接种是在几年前进行的；不管初始疫苗接种是通过IM还是ID途径；也不依赖于以前接种过疫苗的人是否还有可检测到的RVNA。一项为期3年的研究包括194名对象，他们初次通过IM或ID途径分别接种1、2或3剂HDCV疫苗，在6至24个月后，经IM或ID途径接受1剂HDCV加强接种，据报道，其中最高滴度和持续时间最长的抗体是来自接受了3剂疫苗的系列初始接种的对象（经ID或IM途径）。在这项研究中，所有的受试者，无论他们是否曾经ID或IM途径接种额外的1剂疫苗，在6、12或24个月以后进行加强接种时都有回忆性反应。
另一项研究报告说，早先经ID途径接种过HDCV的76人，两年后又经同样途径加强接种了1剂HDCV，他们都产生了回忆反应，不论受试者在进行加强接种前是否有可检测到的抗体滴度。类似的结果也在一项涉及9名旅行者的研究中得到，他们都经ID途径接种了3剂HDCV，并在12至14个月后经IM途径进行了1个剂量的HDCV加强接种。在该项研究中，所有的人都产生了回忆反应，即使有些人在进行加强免疫时抗体滴度已低至无法检测。在另一项研究中，57名病人进行了PEP疫苗接种：或者按埃森的IM方案接种5剂，或者按泰国红十字会ID接种方案。对他们的免疫反应进行了评估，目的是研究他们在随后接受加强免疫接种后的回忆反应。在这项研究中，病人5-10年前曾接种HDCV、PCECV、PVRV或PDEV，对这些病人在经ID途径接种2剂PDEV后的抗体滴度进行了检测。所有病人在进行加强接种后都产生回忆反应，并且在那些5-10年前曾接受疫苗接种的病人与那些超过10年前接受疫苗接种的病人之间，此时抗体水平没有显着性差异。在另一项研究中，对118位病人的免疫反应进行了检测；他们在5－21年前已经接受HDCV或PVRV 初次免疫，并经ID途径接种了2剂PVRV，目的是确定他们是否产生了回忆应答。在这项研究中，包括最早在21年前接种过疫苗的病人都产生了免疫反应，在接受了PrEP或PEP的预防接种的病人之间，在最初接种疫苗的时间早晚不同的病人之间，抗体滴度水平都没有显着性差异。
4. 何时应进行常规加强接种？
一旦临床症状出现，狂犬病几乎是100％致命的。基于这样的事实，加之直到最近仍没有长期免疫学研究资料可供借鉴，关于狂犬病疫苗初次接种后何时应当进行常规加强剂量疫苗接种的建议各不相同，从1年至5年都有。然而，一些最近发表的临床试验表明，已接受3剂至 5剂狂犬病CCV初次系列接种者，会有长达数十年的持久免疫。这些已发表的数据表明，在长达21年前曾接受初次系列免疫接种的个人在加强接种后，将引发出良好的免疫回忆反应。
如前所述，曾接种CCV的个体将对加强疫苗接种产生明显反应，无论在加强接种时此人体内是否有可检测到的抗体。最近有一个相关的生存案例，该病人在不知情的情况下进行了肝移植手术，而该肝脏的提供者后来被确诊为狂犬病病人，该案例可以证明狂犬病疫苗效力的持久性。该接受已感染肝脏移植的病人存活下来，而接受同一个已受感染的提供者的两个肾脏和胰腺移植的人，都在移植手术进行后3周内死于狂犬病所致脑炎。进一步调查显示，该肝移植的接受者在童年时曾接种过狂犬病疫苗。
（武汉生物制品研究所 狂犬病检测中心 严家新研究员 供稿）
https://blog.sciencenet.cn/blog-347754-445108.html
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