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肿瘤与衰老---P53基因的两重性

已有 9780 次阅读 2008-9-17 17:32 |个人分类:它山之石| 肿瘤, 基因, 生物学, 控制, 衰老

         研究发现，不带p53基因的实验鼠很容易得癌症；在幼年时就形成肿瘤，而带p53基因的实验鼠都不容易得癌症，但它们的寿命无一例外地会缩短。这一意外发现开创了有关肿瘤抑制基因研究的新时代，因为这种基因也能修改衰老过程。 衰老和癌症是有关系的，随着年龄的增长，患癌症的几率会提高。这可能是一个硬币的两面。换句话说，皮肤起皱、骨质疏松和器官衰老，可能是我们长期抑制肿瘤必须付出的代价。
        现在对癌症的治疗方法通常都是提高肿瘤抑制基因的活性，这种治疗方法会不会加速患者的衰老、导致痴呆等老年疾病？另外，抗衰老药物会不会增加患癌症的风险？
       这种肿瘤抑制基因被称作p53基因，因为这种基因激活时产生的蛋白质的分子量为53000。作为肿瘤的克星，当细胞核中的DNA受损时，p53或者阻止非正常细胞复制，直到DNA被修复，或者引导“细胞自杀”。大部分癌症都是缺陷基因引起的，p53变异是常见的基因缺陷。 认识到p53基因的重要作用，全世界数以百计的分子生物学家抛开原来的项目转而研究p53基因，希望以此作为攻克癌症的突破口。 
         研究发现，缺氧、营养不良、阳光和放射线过量以及DNA受损等条件都会发出激活p53的报警信号。激活的p53将进一步激活一系列“下游”基因，阻止细胞分裂或引发细胞自杀。  然而，变异以外的其他途径也能使p53基因失去作用，这就有助于解释为什么这种重要的肿瘤抑制基因在大约一半癌症中似乎不起作用。例如，在上世纪70年代用猴子病毒进行的试验中首次发现p53时，蛋白质被病毒所包围和破坏。研究人员还发现，在人类乳头瘤病毒引起的宫颈癌病例中，p53被病毒所吞食，根本就没有抑制基因来抑制癌细胞。
         后来的研究发现，p53基因实际上受另一种基因mdm2的严格控制。“它们之间就好像是警察和他的警犬，警察（mdm2基因）决定什么时候把警犬（p53 基因）放出去对付威胁、什么时候把它拉回来。如果警察放松管理，警犬就会制造混乱。mdm2就是警察，它不会让p53杀死所有细胞。”同时，有些人的mdm2基因比较活跃，对p53看得比较紧，因此癌症的发病率比较高。从事乳腺癌研究的莱文说：“绝经前妇女(她们的雌激素水平比较高)身上的mdm2最活跃。” 实际上，mdm2过分活跃对吸烟者也是坏消息。吸烟会使患肺癌的几率增加1-2倍，如果再遇到mdm2过分活跃，患肺癌的危险性就增加10倍。
     研究发现，阳光中紫外线照射过多会引起p53基因变异，从而引起皮肤癌。科学家们相信，利用p53基因发现和治疗癌症的前景非常广阔。目前正在研制的几种药物模仿病毒入侵细胞的途径，采用同样的机制达到治疗的目的。有一种方法就是让正常的p53基因进入癌细胞，重新激活癌细胞里p53基因的功能。另一种方法是改变病毒的基因，使它只能感染带变异p53基因的细胞，病毒在这些细胞中生长和复制，直到细胞破裂。
       此外，研究人员正在寻找可以用来影响p53基因上游或下游各基因的小分子。例如，罗氏制药公司开发的一种叫nutlins的小分子化合物，能够干预p53基因和mdm2基因之间的互动关系，成为一种很有效的抗癌药物。能任意激活和休眠p53基因，是研究人员长期追求的目标。
    虽然，生产利用p53基因来抵抗癌症和延缓衰老的药物仍然是很遥远的事情，已经有了一些重要的发现。
        抑制肿瘤可能会加速衰老的理论认为，由于基因相互影响，在抑制肿瘤时，补偿组织和器官的干细胞会被杀死或停止分裂。有了nutlins等小分子化合物，科学家们就能用以前不可能的方式控制p53基因，从而取得所需要的治疗效果。 
        研究认为，重新确定我们身体抑制癌症和衰老的相互关系是完全可能的，但风险很大，如果搞得合适，我们就能长寿和健康，如果搞不好，我们就会陷入细胞快速凋亡的过程，因为p53基因会像失去控制的警犬，对我们全身的细胞胡作非为。

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