话说前两回投稿被判死刑我们均上诉成功了，这回运气没那么好了。这次拒绝我们文章的是德国杂志 Graefe's  archive for clinical and experimental ophthalmology。该杂志历史悠久有百岁年龄了，在眼科界特别是欧洲比较有影响。它发表过不少高水平的文章，当然也免不了发了些烂东西。

源起是该杂志去年发表的一篇文章：Measurement of PO2 during vitrectomy for central retinal vein occlusion, a  pilot study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009 Aug;247(8):1019-23。在这篇文章中，德国的作者在病人接受玻璃体切割术时用 Licox oxygen electrodes 测量其玻璃体腔的含氧浓度，共有12例病人接受了测试。得出其中一个结论是靠近视网膜（有血管网）的部位含氧量低于玻璃体中央（无血管区）。换句话说，无氧供来源的玻璃体中央氧浓度大于含丰富供氧的近视网膜区域。读到这个结论大家都呼这怎么可能？理论上这个结果不合逻辑，不符合基本物理和生理原理，这也与我们2005发现玻璃体中央含氧量较低正好相反。

不能说别人研究结果与我们不一致就说别人错了，带着疑问，我给通讯作者写了email，想请教几个实验中的简单问题，可惜连发两次都没有回复。接着我们碰到同领域几个朋友开会或来信询问这篇文章的结果，都表示了不解和担心。最终让我们不得不认真对待这个问题一个主要原因是这篇文章是一项先期人体研究 （pilot study），所谓 pilot study指在正式大规模研究开始前进行的小样本实验，以了解该研究的可行性和需要改进的地方。先期实验如果有问题，应该在正式研究开始前尽早纠正以免错上加错甚至加害于病人。

我们进行的实验很简单：对比两种不同的测氧浓度的技术仪器在眼内的应用。我们借了部与德国医生在上文中使用相同的 Licox oxygen instrument与我们自己使用的Oxylab在体外，离体猪眼以及活体兔眼中进行多方面比较。我们在实验中仔细观察它们的各自特点，很快发现了问题所在。在体外各种大面积不同氧环境检测时，Licox和Oxylab 测氧浓度都很准确，数值没有什么差别。然而在离体猪眼和活体兔眼的实验中，它们的差异巨大，原因在何处？那一个环节出了问题？关键问题出在细微末节上，请看在低倍显微镜下的两套仪器的探针头部 （A)：

上面细的是Oxylab Probe，白色长箭头指的是测氧探针和红色短箭头指的温度感受器，它们集中在一起不到1毫米之差。下面粗的是Licox Probe，双白色箭头所指约6mm是其测氧感受器范围，随后黄色相连包裹部位是测温区域感受器，测氧和测温感受器距离超过6mm，整个有效工作探针长度超过13mm，要知道人眼后部的玻璃体腔不到20 mm，这意味着什么呢？请看下图：

B图是猪眼的横切面，其尺寸与人眼近似。当两个不同的探针插入眼内中心时可以看出上面的Licox Probe测氧和测温有效区域因太长而部分留在眼外；相反下面的Oxylab Probe 能很好的测量眼中央部位的氧和温度。为证实其错误，我们还做了不少其它实验包括牺牲了两只兔子，结果不一一列举了......

对比实验结果一目了然，并不是仪器设备不同有问题，不是原理不同有问题，更不是制造商不同有问题，是应用的地方出问题。Licox是美国FDA批准可用于人体的测氧仪器，它只适合大面积的组织比如脑部等，不适合用于精细微小部位如眼睛。相对Licox 的大，细小精致的Oxylab更适合于眼内等小部位分子氧浓度包括精确到毫米的定位。

必须说明的是任何人眼睛试验时越靠近视网膜风险越大，稍不小心仪器或Probe头插入视网膜就会造成视网膜破裂，一旦发生这样情况再怎么高明的手术修补术对病人视力都会带来永久损伤。在活体实验中，我们发现Licox Probe需要至少10分钟的稳定期结果才准确。10分钟让手术医生的手纹丝不动同时病人呼吸平稳眼睛固定，这是非常困难的事。何况眼科病人大多做局麻，呼吸起伏大一点就会让Probe头碰到娇嫩的视网膜而造成不可逆伤害。我曾在兔子全麻下手持Licox Probe一动不动地勉强坚持了10分钟，那10分钟无比漫长难熬。当初我们正因为考虑到让病人遭受的可能风险太大，经过评估后放弃了对病人近视网膜的测量。其实我们使用的Oxylab Probe可快速准确测量的（< 2分钟）。在我们2005年和2006年发表在AJO文章里，我们只有玻璃体中央和近水晶体两点测试结果。而视网膜的资料，我们以兔眼的视网膜氧浓度的分布测试结果作为弥补（见本博第一篇介绍）。

这个pilot study需要纠错，需要在正式大规模研究开始前纠错！因为作者测量部位是靠近视网膜以及玻璃体中央，要知道Licox Probe根本无法测到视网膜周围的氧浓度，因为其探针顶部到氧感受器距离是6mm，头部接近视网膜但身子（测氧部位）在6mm之外的玻璃体中央，而又长又粗的Licox Probe在视网膜周围除了使病人冒极大风险外一无是处。从作者发表成文情况看他们显然没有意识到这个课题的错误设计。我们文章的题目为Comparison of a polarographic electrode and a fiber-optic sensor for determining intraocular oxygen tension。此文是针对作者的原文以及对同类研究感兴趣的科学家给予的回答。考虑到原文发表在  Graefe's  archive  for  clinical  and  experimental  ophthalmology上，出于哪里来哪里去，哪里错哪里改的善意，我们也投稿于同样杂志。 

遗憾的是该杂志主编接受到我们投稿后第二天就来信拒绝了这个相反意见文章，甚至连审阅都不进行。他没有说明理由，奇怪地是反而建议我们改投欧洲其它更好一点的杂志。我们回信再次提醒主编其医学伦理上的重要性和在他们杂志上发表的适当性，这里是我们复信的要点：

...We sent it to your journal because it directly addressed the findings of an article published in Graefe's Archiv last year. We felt that publishing in the same journal was the most appropriate way to address the deficiencies that we found in that earlier work.

The study to which we are referring reported oxygen levels in the human eye that were much larger than those detected previously and oxygen gradients that were in the opposite direction than those found in previous studies. The authors incorrectly stated the opposite. In addition, the electrode used in those studies was, as we showed, not suitable for use in humans and might put patients at risk. Our paper addresses these discrepancies in respectful manner and provides a possible explanation for them. The original study was termed by its authors a "pilot" study. We certainly would not want to see a similar study extended to a larger group of patients.

We feel that these issues are sufficiently important, from a scientific and ethical perspective, to be published in Graefe's Archiv...

医学研究的最基本原则是如不能对病人有帮助，至少不能加害。我们不能看着一个错误研究使病人处于不必要的危险，也不想让原作者继续浪费时间精力做一件有害无益的临床研究，我们希望该杂志能公平的发表不同意见的文章，但该杂志仍然拒绝将我们的文章送审并再次建议我们投到德国以外的欧洲杂志。我第一次感到原来德国佬也怕得罪自己人，关门送客？

没办法，我们只好改投欧洲另个影响比较大的老牌眼科杂志，The British Journal of Ophthalmology (BJO) ，这个杂志很快给了我们非常积极的回响，稍加修改就接受了。

这篇文章是我们课题外的副产品，只因涉及到医学研究的最基本原则，出于对保护病人同时避免同行们走弯路，我们不得不多管了一回“闲事”。

重温一遍：To help, or at least to do no harm.  这是公元前西医之父Hippocrates提出的医学实践的基本原则，多年来这个原则已深入到我们的研究思维中去了，在这里借此例与我的医学同行们共勉。

后记申明：本文纯粹是从学术上讨论Licox和Oxylab在眼科里应用，本人与生产这两种产品公司无任何利益关系。坦白说Oxylab是英国产品，在美国没有既没有销售点更没有维修点。我每年不得不为它的年检保修填很多无聊的进出海关文件，付许多额外银子，常为它的维修不便恨不得一刀两断。而Licox是美国产品，一个电话该产品的服务立马上门，方便轻松。选择Oxylab弃Licox完全是与我们小眼科的实情有关，无褒贬之意，仅此而已。

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