最近一期《Cell》发表了一篇关于presenillin-1与老年痴呆症的文章（http://www.cell.com/retrieve/pii/S0092867410005441 ）。如果光看这一句话，大家就会很诧异：presenillin-1突变会造成老年痴呆症已经是老早就知道的事实，怎么这样的工作还能发在《Cell》上？

presenillin-1是γ-secretase的一个必不可少的亚基，而γ-secretase的一个重要功能是切割膜蛋白APP。以前的观点认为，presenillin-1突变以后，APP会被非正常切割，从而产生有神经毒性的底物Aβ肽。Aβ肽的积聚令神经元坏死，继而导致了老年痴呆症。

此外，以前的研究还发现，Aβ肽产生以后，神经元需要动用内吞噬系统（Autophagy），把Aβ肽包入自吞噬体（Autophagosome）中，自吞噬体再把包含物传递给溶酶体（Lysosome），最终降解Aβ肽，缓解其毒性。如果自吞噬系统出了问题，降解Aβ肽的能力下降，那老年痴呆症的病情将进一步恶化。自吞噬体和溶酶体都属于细胞内的囊泡系统（Vesicle），通过细胞内膜把包含物和细胞质分开。

最近在《Cell》发表的这篇文章发现presenillin-1对细胞的自吞噬体和溶酶体的功能有重要调节作用，而这个功能与γ-secretase活性不相关。为了降解其内含物，自吞噬体和溶酶体需要维持其内部的酸性环境。而presenillin-1突变会使自吞噬体和溶酶体内的PH值升高，从而降低其降解能力。

让我们理理思路。以前的研究认为，presenillin-1突变后，γ-secretase活性异常，导致了Aβ肽积聚，然后令神经元坏死；现在这项研究表明，presenillin-1突变后，细胞内囊泡的酸化能力变弱，使得细胞清除有毒代谢物的能力变弱，导致了毒物质（例如Aβ肽）的积聚，从而令神经元坏死。这篇文章表达的因果关系与传统的观点很不一样，而且也为日后的老年痴呆症的治疗提供了新的思路，所以还是很有价值的。

当然，这篇文章也没有完全推翻传统的“Aβ肽是老年痴呆症诱因”的观点。以前的研究就发现，有些时候presenillin-1突变会导致Aβ肽大量升高，但也有些时候Aβ肽的量基本不变，说明了presenillin-1突变除了影响Aβ肽的切割，还有别的影响。而这篇文章恰好对这种现象给了一种解释。

细胞的囊泡系统，除了以上提到的自吞噬体和溶酶体，还主要包括高尔基体（Golgi），内质网（ER），内体（Endosome）等（如下图）。

（图片来源于google搜索）

囊泡系统对蛋白质的修饰、分选和降解有很重要的作用。囊泡系统的重要性最先在神经生物学研究中被引起重视，因为神经元是囊泡最活跃的地方之一。随后的研究表明，囊泡系统是每个细胞必须的。囊泡系统的损坏，会导致细胞信号紊乱、细胞间的连接改变、细胞坏死和细胞分化的改变，是多种重要疾病的诱因。

最近，我国科学工作者在自吞噬体的研究中也有重要发现。北京生命科学研究所和北大的研究小组分别有工作发表在《Cell》和《Nature Cell Biology》上。鼓励一下。感兴趣的可以看看：

http://www.cell.com/retrieve/pii/S0092867410004885

http://www.nature.com/ncb/journal/vaop/ncurrent/abs/ncb2069.html