一、PRDX1蛋白基础概述

过氧化物还原酶1（PRDX1）是人体广泛表达的抗氧化酶，主要定位于细胞内。生理条件下，它通过清除细胞代谢产生的活性氧（ROS，尤其是过氧化氢），减轻氧化应激损伤，维持细胞内氧化还原稳态，是机体重要的抗氧化防御分子。

既往研究主要聚焦于PRDX1的细胞内保护功能。最新研究发现，肿瘤细胞可异常分泌PRDX1至细胞外，重塑肿瘤微环境的氧化还原状态，进而抑制抗肿瘤免疫，成为驱动肿瘤免疫逃逸、耐药及疾病进展的关键新型机制。

二、研究背景与传统认知局限

活性氧（ROS）在肿瘤发生发展中具有双向调控作用：低至中等水平的ROS可促进肿瘤增殖与基因组不稳定，而高水平ROS则诱导肿瘤细胞氧化损伤与死亡。基于此，多年来多项临床试验尝试使用维生素C、维生素E、硒等抗氧化剂进行肿瘤防治，但整体疗效不佳，部分研究甚至提示抗氧化干预可能促进肿瘤进展。

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂是当前肿瘤免疫治疗的核心手段，但多数患者仍存在原发或继发性耐药。传统观点认为，肿瘤免疫逃逸主要依赖三类途径：表达免疫抑制配体、竞争微环境营养、募集免疫抑制细胞。

在氧化还原与免疫调控领域，长期存在认知局限：学界普遍强调ROS对免疫细胞的损伤作用（可诱发T细胞耗竭与凋亡），却忽视了适度ROS是T细胞活化与发挥抗肿瘤效应所必需的信号分子。

2026年9月，剑桥大学病理系研究团队联合俄勒冈健康与科学大学等机构在《Science》发表研究，首次系统证实肿瘤可通过分泌PRDX1重塑微环境氧化还原稳态，提出“氧化还原检查点”这一新免疫逃逸机制，从机制层面部分解释了抗氧化治疗失效及免疫治疗耐药的临床现象。

三、核心实验设计与研究结果

研究突破传统肿瘤组织匀浆检测的局限，以**肿瘤间质液（tumor interstitial fluid, TIF）**为核心研究对象。TIF是肿瘤细胞与浸润免疫细胞直接相互作用的真实微环境介质，更能反映局部生化特征。

筛选核心功能分子

功能实验证实肿瘤间质液具有显著抗氧化活性及免疫抑制效应。蛋白质组学分析显示，PRDX1是TIF中特异性高富集的核心抗氧化分子。体外实验进一步证明，纯化的细胞外PRDX1可直接抑制T细胞活化，重现肿瘤微环境的免疫抑制表型。

基因编辑验证因果关系

利用CRISPR技术敲除肿瘤细胞Prdx1后，微环境抗氧化能力显著下降，肿瘤组织内浸润T细胞数量增加、效应功能增强，肿瘤生长明显受抑。在部分黑色素瘤模型中，肿瘤可被免疫系统自发清除；原本对PD-1抑制剂耐药的肿瘤，其治疗敏感性显著恢复。

证实肿瘤主动逃逸机制

在抗肿瘤免疫压力（免疫编辑）筛选下，肿瘤细胞主动上调PRDX1的表达与分泌。这表明PRDX1介导的免疫抑制并非被动代谢伴随现象，而是肿瘤适应免疫压力、主动进化形成的逃逸策略。

人源样本验证机制保守性

通过人源肿瘤细胞分泌组分析、大规模临床肿瘤转录组数据及患者肿瘤间质液检测，证实人类肿瘤同样具备分泌PRDX1并抑制抗肿瘤免疫的能力，提示该机制具有跨物种保守性与临床转化潜力。

四、氧化还原检查点的核心作用机制

T细胞的抗肿瘤活化依赖适度ROS信号，并非微环境ROS水平越低越好。

正常免疫活化过程：T细胞识别肿瘤抗原后瞬时产生少量ROS。这些ROS可氧化灭活胞内抑制性磷酸酶，解除其对下游激酶通路的抑制，从而启动T细胞活化程序，促进细胞因子分泌与杀伤功能。

PRDX1介导的逃逸过程：肿瘤细胞大量分泌PRDX1至胞外，主动清除T细胞活化所需的ROS信号。微环境ROS缺失导致抑制性磷酸酶持续激活，阻断T细胞受体（TCR）下游信号传导，造成T细胞活化障碍与功能抑制，最终使肿瘤逃避免疫监视。

研究将这一调控模式定义为氧化还原检查点（redox checkpoint），是继PD-1/PD-L1等经典免疫检查点之后，新发现的化学信号剥夺型免疫逃逸通路。

五、机制对临床长期矛盾现象的阐释

全身性抗氧化治疗抗肿瘤无效甚至有害

常规口服或全身补充抗氧化剂会进一步消耗肿瘤微环境中本已稀缺的功能性ROS，加剧T细胞活化障碍，抑制抗肿瘤免疫，促进免疫逃逸。这可能是既往抗氧化肿瘤防治临床试验整体失败的重要机制之一。

大剂量静脉维生素C的潜在抗肿瘤活性

高浓度维生素C在肿瘤微环境中可转为促氧化作用，提升局部ROS水平。这一效应既可直接诱导肿瘤细胞氧化损伤，也可能在一定程度上恢复T细胞所需的ROS信号，从而部分逆转免疫抑制。这为“小剂量维生素C作为抗氧化剂无效，而大剂量静脉应用在部分情况下显示一定疗效”的现象提供了间接解释，但仍需更多直接证据支持。

六、与传统研究的核心创新区别

修正传统认知误区：打破“ROS仅损伤免疫细胞、抗氧化绝对有益”的简化观点，明确适度生理性ROS是T细胞发挥抗肿瘤功能的必要信号。

拓展PRDX1功能认知：既往研究主要关注其胞内抗氧化与细胞保护作用，本研究首次证实细胞外分泌型PRDX1是介导肿瘤免疫抑制的关键分子。

丰富免疫逃逸模式：在经典的配体-受体抑制、代谢竞争、抑制性细胞浸润三大机制基础上，新增“氧化还原化学信号剥夺”这一全新通路。

七、临床转化价值与应用启示

新型靶向治疗靶点

可开发针对细胞外PRDX1的特异性抗体或小分子抑制剂，精准阻断肿瘤介导的微环境氧化还原抑制，同时尽量保留正常细胞内PRDX1的生理保护功能，以降低全身性氧化应激风险。

免疫联合治疗新策略

将PRDX1靶向干预与PD-1/PD-L1抑制剂联合，同时阻断经典免疫检查点与氧化还原检查点，有望双重解除免疫抑制并逆转耐药。

优化过继性细胞治疗

可通过基因工程改造CAR-T或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），使其增强ROS产生能力（如过表达相关氧化酶），提高免疫细胞在高抗氧化微环境中的存活与杀伤活性。

潜在临床生物标志物

肿瘤组织或间质液中PRDX1表达水平及抗氧化活性，有望作为评估免疫逃逸程度、预测免疫治疗响应的参考指标，辅助患者分层。

临床应用局限与警示

目前证据主要来自临床前模型及人类样本的相关性分析，尚无人体临床试验数据支撑。现阶段不应开展任何非常规干预。该通路的依赖性可能存在癌种与微环境异质性，需进一步分层验证。所有转化研究必须严格遵循临床试验规范，确保安全性优先。

支持单位：