Zunsemetinib（ATI-450）是一种新型、高选择性的丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶 2（MAPKAPK2，MK2）通路抑制剂，在炎症、肿瘤和免疫学等基础研究中具有广阔的应用前景。

一、Zunsemetinib（ATI-450，CDD-450）的作用机制

p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路在细胞应激反应（如炎症刺激）中扮演核心角色。该通路下游的关键效应因子MK2，负责磷酸化多种底物，包括热休克蛋白27（Hsp27），从而调控促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8）的转录、翻译及mRNA稳定性。Zunsemetinib（ATI-450，CDD-450，AbMole，M25459）的核心机制在于其能够高亲和力地结合到p38α与MK2形成的复合物界面上， 进而稳定MK2的非活性构象，阻止p38α对其Thr334位点的磷酸化和活化，从而阻断MK2介导的下游信号传导。抑制 MK2 后，相关细胞因子的 mRNA 稳定性降低，翻译过程受阻，从而减少了促炎细胞因子的产生，进而对免疫-炎症反应产生抑制作用。

图 1.MK2–TNF信号通路示意图^[1]

二、Zunsemetinib（ATI-450，CDD-450）的研究应用

1. Zunsemetinib（ATI-450）用于细胞实验的研究

在体外细胞实验中，Zunsemetinib（ATI-450，CDD-450，AbMole，M25459）展现出对多种细胞功能的调节作用。在人外周血单核细胞（PBMC）中，Zunsemetinib（0.4 nM ~ 1 μM）能剂量依赖性地减少LPS等刺激诱导的IL-1β分泌，并显著促进IL-1β mRNA的不稳定性。在野生型（WT）和NOMID综合征模型的小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMMs）中，Zunsemetinib（1 和 10 μM）虽不影响NLRP3炎症小体组分的表达，但有效降低IL-1β的表达水平^[2]。在破骨细胞相关研究中，发现 Zunsemetini能够有效抑制破骨细胞的生成^[3]。破骨细胞在骨吸收过程中起关键作用，过多的破骨细胞生成会导致骨质流失^[3]。Zunsemetinib对破骨细胞生成的抑制作用提示其在骨代谢相关研究可能具有潜在的应用价值^[3]。 还有研究发现，在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系中，MK2/Hsp27轴是细胞对肿瘤细胞抑制剂存在耐受性的关键机制。Zunsemetinib通过抑制MK2，能有效阻断这一生存通路，使肿瘤细胞对Gemcitabine（LY188011）更为敏感^[4]。

图 2. Zunsemetinib用于胰腺癌细胞系MIA paca-2、Pa01中MK2/Hsp27信号轴的调节^[4]

2. Zunsemetinib（ATI-450）用于动物实验的研究

Zunsemetinib（ATI-450，CDD-450，AbMole，M25459）可用于多种动物模型的研究。例如在8周龄雌性小鼠模型中，口服给予含Zunsemetinib（1000 mg/kg）的饲料，能有效阻断脂多糖（LPS）诱导的TNF-α表达升高，且此抑制效应可持续长达4周，表明其具有持久的抗炎调控作用^{[5, 6]}。在大鼠模型中，口服Zunsemetinib（10 和 20 mg/kg）显示出骨密度增加的实验结果，这在动物实验层面验证了Zunsemetinib对破骨细胞的抑制功能。 Zunsemetinib也是研究自身炎症疾病（如类风湿关节炎和银屑病）的理想工具化合物^[7]，其机理涉及对 IL-1β 等细胞因子的生物合成抑制。

参考文献及鸣谢

[1] M. B. Menon, M. Gaestel, MK2-TNF-Signaling Comes Full Circle, Trends in biochemical sciences 43(3) (2018) 170-179.

[2] C. Wang, S. Hockerman, E. J. Jacobsen, et al., Selective inhibition of the p38α MAPK-MK2 axis inhibits inflammatory cues including inflammasome priming signals, The Journal of experimental medicine 215(5) (2018) 1315-1325.

[3] Jl. Pathak, L. Liu, Yq. Zhu, et al., Cytochrome P450 expression patterns in human osteoblasts during osteogenic differentiation with or without TNFα treatment, 41(4-5) (2020) 184-191.

[4] P. M. Grierson, P. B. Dodhiawala, Y. Cheng, et al., The MK2/Hsp27 axis is a major survival mechanism for pancreatic ductal adenocarcinoma under genotoxic stress, Science translational medicine 13(622) (2021) eabb5445.

[5] J. Schnyder, J. Monahan, W. Smith, et al., SAT0143 A PHASE 1 STUDY IN HEALTHY VOLUNTEERS EXPLORING THE SAFETY, PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS OF ATI-450: A NOVEL ORAL MK2 INHIBITOR, Annals of the Rheumatic Diseases 79 (2020) 1010.

[6] Heidi R. Hope, Susan Hockerman, Matt Saabye, et al., ATI-450: A Novel MK2 Pathway Inhibitor - Preclinical & Clinical Translational Studies to Predict Human Dose, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 385 (2023) 231.

[7] S. Srivastava, R. Rajopadhye, M. Dey, et al., Inhibition of MK2 kinase as a potential therapeutic target to control neuroinflammation in Alzheimer's disease, Expert opinion on therapeutic targets 25(4) (2021) 243-247.