糖尿病作为影响全球数亿人的慢性代谢疾病，其治疗药物的研发始终是医药领域的焦点。其中，SGLT-2 抑制剂（如恩格列净、达格列净、卡格列净）凭借 “抑制肾脏葡萄糖重吸收” 的独特机制，成为非胰岛素依赖型降糖药的核心品类。但这类药物的合成长期受困于一个关键问题：催化剂配体成本高昂，制约规模化生产 —— 直到最近，上海有机所金健团队与浙江大学盛荣团队的合作研究，为这一难题给出了完美解决方案（图1）。

图1

此前，镍催化还原交叉偶联是合成 SGLT-2 抑制剂的高效路径，这类药物的核心结构 “C -芳基 β-D-葡萄糖苷” 需通过该反应构建。但反应中起关键作用的配体 tBu-Terpy（L1），不仅结构复杂，价格更是高达 $56.3 / 克，成为工业化生产的 “成本拦路虎”。

为找到更经济的替代配体，团队开启了 “设计 - 合成 - 测试” 的循环筛选：核心思路是简化 L1 的结构 —— 减少其叔丁基取代基，同时保留对反应 “ reactivity（反应活性）” 和 “stereoselectivity（立体选择性）” 的调控能力。经过多轮优化，他们最终锁定了 4′-Bu-Terpy（L9）：仅在 4′位保留一个丁基取代基，结构大幅简化（见图2），成本直接降至 $0.3 / 克（仅为 L1 的 1/188）！

图2

更令人惊喜的是，L9 的催化性能毫不逊色：在室温条件下，以 Ni (OAc)₂・4H2O 为催化剂，搭配 Zn、NaCl 等常见添加剂，合成恩格列净衍生物时，收益率达 89%，β- 选择性（α/β=1:12）优异；合成达格列净、卡格列净衍生物时，收益率更是飙升至 90%、92%，选择性稳定 —— 完全满足药物合成对 “高纯度” 和 “高收率” 的严苛要求（见图3）。

图3

团队并未止步于实验室小试，更成功验证了 “五十克级规模” 生产的可行性：通过 “糖苷化-水解” 两步法，先以 120 mmol 规模完成交叉偶联反应，粗产物用甲醇重结晶即可纯化（无需传统合成中繁琐的柱层析）；再用 NaOH 水解脱保护，最终得到高纯度的三种 SGLT-2 抑制剂。这一流程彻底避开了昂贵试剂和复杂步骤，直接为工业放大铺路（见图4）。

图4

这项成果近期发表于国际权威期刊《Organic Process Research & Development》（OPRD），背后还有国家重点研发计划的支持。它不仅解决了 SGLT-2 抑制剂合成的成本痛点，更给镍催化反应的配体设计提供了新思路 —— 无需追求复杂结构，通过精准调控取代基，就能在 “降本” 与 “增效” 间找到平衡。

未来，这一方法或可推广至更多 C - 糖苷类药物的合成，为医药研发 “降本增效” 注入新动力，也让优质降糖药更易惠及普通患者。我国在药物合成领域的创新实力，正通过这样的细节突破持续彰显。

文章链接：DOI: 10.1021/acs.oprd.5c00302

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