文献来源

文献来源：Liu, L., Luo, H., Sheng, Y. et al. A novel mutation of CTC1 leads to telomere shortening in a chinese family with interstitial lung disease. Hereditas 160, 37 (2023). https://doi.org/10.1186/s41065-023-00299-4

研究背景

间质性肺病与病因-科普

间质性肺病（Interstitial Lung Disease, ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡或细支气管的肺部弥漫性疾病，通常称作弥漫性实质性肺疾病。

以下是对间质性肺病的详细解释：

一、定义与病理：间质性肺病是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变的一组疾病。其主要表现为活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症等临床症状。

二、间质性肺病的病因：间质性肺病的病因复杂多样，包括但不限于以下几点：

1.长期暴露于有害物质：如石棉、二氧化硅等。

2.遗传因素：某些遗传基因变异可能增加患病风险。

3.结缔组织疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。

4.药物反应：某些药物可能导致肺间质病变。

5.职业因素：如矿工、农民等长期接触粉尘和有害物质。

6.环境因素：如大气污染、吸烟等。

研究概述

摘要

本研究纳入了2017年至2021年期间在我（湘雅医院）院就诊的82例间质性肺炎患者，通过全外显子组测序探索这些患者的候选基因突变情况。这篇文章选中了其中一位患者及其家庭成员进行了后续研究。经过数据筛选，在两个受影响的家庭成员中发现了一个新的CTC1杂合突变（NM_025099: p.Gly131Arg）。CTC1作为CST（CTC1-STN1-TEN1）复合体的一个组成部分，负责维持端粒结构的完整性，同时也被确定为特发性肺纤维化（IPF）的候选基因。同时实时PCR检测显示，这两个受影响的家庭成员均表现出端粒长度缩短，这进一步证实了CTC1基因突变的影响。本研究不仅扩展了CTC1的突变谱，并提供了由CTC1突变引起的间质性肺疾病的流行病学数据，还进一步证实了CTC1杂合突变与间质性肺疾病之间的关系，这可能有助于更深入地理解间质性肺疾病的发病机制。

样本研究方法

样本：在这个报告的家庭中，调查了 9 名家庭成员，并从 8 名家庭成员那里获得了血液，其中包括 2 名受影响的个体（下图C/D）。使用高分辨率计算机断层扫描 （CT） 对受影响的成员进行审查。测序： 全外显子组测序和 Sanger 测序。功能研究：蛋白质结构预测、端粒长度qPCR检测。

图1家庭的临床数据

         A 图代表家族的血统，白色圆圈/方块不受影响，箭头表示先证者。

         B 图是研究中采用的过滤策略示意图。

         C 图和D图是II-1和II-3的高分辨率 CT。

研究结果

 1.遗传分析：采用全外显子组测序技术对候选基因进行分析。经过比对和单核苷酸变异检测后，在受影响个体中确定了72,114个变异。通过上述筛选方法（图1B）和Sanger测序验证，保留了10个突变。在这10个突变中，仅有CTC1的一个新突变（NM_025099: c.391G > A/ p.Gly131Arg）可能是该家族的潜在遗传病变（图2A）。这个新突变导致甘氨酸被精氨酸取代，位于一个高度进化保守的位点（图2B）。结构分析进一步显示，p.Gly131Arg突变改变了CTC1蛋白的疏水表面积、表面电荷和极性（图2C）。A图：Sanger DNA测序色谱图显示该家族中存在CTC1错义突变（c.391G > A/ p.Gly131Arg）的杂合性。B图：跨物种的多个CTC1蛋白质序列比对。受Gly131影响的氨基酸位于不同哺乳动物中高度保守的氨基酸区域（来自Ensembl）。C图：利用SWISS-MODEL在线软件预测野生型CTC1（WT）蛋白质结构和突变型CTC1（p.G131R）蛋白质结构。预测了野生型和突变型CTC1的疏水表面积、表面电荷和极性。

 图2 遗传分析

2.端粒长度分析：为了确认新突变的影响，纳入了家族中的两名突变携带者，通过实时PCR检测端粒长度。结果显示，两名患者（II-1和II-3）的端粒长度短于健康对照者和一名无CTC1变异的亲属（II-5）（图3），这表明端粒生物学相关基因CTC1的突变可能会缩短端粒长度，从而导致特发性肺纤维化（IPF）和相关疾病。

图3 端粒长度比较

本文提示

在这项研究中与健康对照相比，两名突变携带者表现出较短的端粒长度，而另一名未受影响的亲属则表现出较长的端粒长度。这项研究进一步证实，CTC1 突变可能导致端粒长度短，并导致不同的疾病，包括 ILDs。研究者可以研究与端粒相关基因的突变，如端粒伸长解旋酶 1 调节因子 （DKC1）、（RTEL1） NHP2 核糖核蛋白 （NHP2） 和 NOP10 核糖核蛋白 （NOP10）等，然后利用端粒长度检测进行功能验证。

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