2024年12月4日，《自然》期刊在线发表的一篇题为“Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer”的研究论文，揭示了果糖促癌的新机制——癌细胞并不需要直接代谢果糖，而是间接地吸收肝脏产生的果糖代谢产物——溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine, LPC），以此来帮助维护细胞膜的功能并支持肿瘤营养，以非自主代谢的方式实现了果糖促癌[1]。

    越来越多的证据表明，饮食中的果糖促进了多种肿瘤类型的增长。到目前为止，果糖被认为增强肿瘤生长的机制是细胞自主的。与此推理一致，一些恶性人体组织过表达果糖转运蛋白GLUT2和GLUT5。此外，在某些条件下，一些研究表明，许多癌细胞在培养中可以使用果糖来产生能量和生物质。然而，要使癌细胞直接将果糖作为主要燃料来源，果糖必须能够到达肿瘤组织。大部分饮食中的果糖被小肠和肝脏代谢。即使在高果糖饮食下，也只有相对较少的果糖进入系统循环。这引发了一个问题，即在果糖可用性有限的组织中生长的肿瘤是否仍然可以通过直接使用饮食中的果糖而增强。在这项研究中，作者发现了一种非细胞自主机制，即饮食中的果糖通过代谢产物转移间接增加肿瘤生长。

    研究中，作者使用了包括斑马鱼、小鼠以及特殊的细胞组合等多种模型对果糖与癌症发生机制进行了探索。研究团队首先构建了一批黑色素瘤的斑马鱼模型，他们发现与普通水环境相比，水中含有果糖时，斑马鱼的肿瘤生长要更加明显。而对于肿瘤模型小鼠，作者按照西式饮食标准增加了部分小鼠的果糖摄取度，意料之中，这些小鼠的肿瘤进展速度要更快。

    但在细胞实验中，却出现了不同的结果。即使作者在癌细胞培养条件中添加不少的果糖，它们的生长速度也基本与对照组无异。这表明，果糖本身并不会直接促癌，一个更可能的逻辑是：果糖在体内代谢后的产物被癌细胞利用了。

    因此，研究团队开始考虑果糖的重要代谢器官——肝脏。通过比较肝脏细胞与癌细胞，作者发现两者的KHK-C表达高低不同，是果糖代谢能力存在差异的原因。肝细胞丰富的KHK-C可以将果糖转化成各种脂质分子，与大多数脂质特性不同，LPC能够溶于血液，因此可以被癌细胞源源不断地吸收。作者发现，小鼠摄入高果糖含量的玉米糖浆后，血清中的LPC水平提升了7倍之多。

 高果糖代谢后产生了大量的LPC，后者会被癌细胞所利用 [2] The liver metabolizes fructose and provides lipids that aid tumour growth. Fowle-Grider et al. investigated how the sugar fructose supports tumour growth, by studying human cancer cells and animal models of cancer. The authors report that fructose from the diet is absorbed by the liver, where the enzyme ketohexokinase-c helps to convert fructose to lipids, including ones called lysophosphatidylcholines (LPCs). Different colours denote different LPCs. These fructose-derived lipids are released into the bloodstream and taken up by tumour cells at other sites in the body. Tumour cells convert LPCs into lipids called phosphatidylcholines, which are used to make membranes required for proliferation of the cancer cell.

    作者使用了两种方式来印证他们的推测：他们首先直接抑制小鼠肝脏的KHK-C，阻止果糖的代谢，结果小鼠的肿瘤生长速度减缓；另一种则是直接给小鼠注射LPC，即使在没有果糖补充情况下，肿瘤进展也明显更快。理论上，LPC可以为细胞膜提供大量合成所需的分子，因此能保证癌细胞快速分裂和增殖。

    研究者指出，未来他们想进一步在人类中探索果糖摄入量增加与癌症发生的关联。例如，癌症发生正趋于年轻化，这也与年轻人喜欢摄入过量果糖的现象趋于一致。而其中的联系有多少，需要未来更多研究数据进行揭示。

    最后值得一提的是，对于果糖与癌症的关联，去年《细胞-代谢》的一篇论文曾发现，果糖的肠道菌群衍生物——乙酸增强O-GlcNAc糖基化修饰促进肝癌增殖[3]。

Abstract

  Fructose consumption has increased considerably over the past five decades, largely due to the widespread use of high-fructose corn syrup as a sweetener1. It has been proposed that fructose promotes the growth of some tumours directly by serving as a fuel2,3. Here we show that fructose supplementation enhances tumour growth in animal models of melanoma, breast cancer and cervical cancer without causing weight gain or insulin resistance. The cancer cells themselves were unable to use fructose readily as a nutrient because they did not express ketohexokinase-C (KHK-C). Primary hepatocytes did express KHK-C, resulting in fructolysis and the excretion of a variety of lipid species, including lysophosphatidylcholines (LPCs). In co-culture experiments, hepatocyte-derived LPCs were consumed by cancer cells and used to generate phosphatidylcholines, the major phospholipid of cell membranes. In vivo, supplementation with high-fructose corn syrup increased several LPC species by more than sevenfold in the serum. Administration of LPCs to mice was sufficient to increase tumour growth. Pharmacological inhibition of ketohexokinase had no direct effect on cancer cells, but it decreased circulating LPC levels and prevented fructose-mediated tumour growth in vivo. These findings reveal that fructose supplementation increases circulating nutrients such as LPCs, which can enhance tumour growth through a cell non-autonomous mechanism.

摘要：

  过去五十年中，由于高果糖玉米糖浆作为甜味剂的广泛使用，果糖消费量显著增加。已有研究提出果糖可能作为燃料直接促进某些肿瘤的生长。本研究中，作者证明了果糖补充增强了动物模型中黑色素瘤、乳腺癌和宫颈癌的肿瘤生长，而不会导致体重增加或胰岛素抵抗。癌细胞本身无法直接利用果糖作为营养物质，因为它们不表达己糖激酶-C（KHK-C）。原代肝细胞确实表达KHK-C，导致果糖分解和多种脂质物种的排泄，包括溶血磷脂酰胆碱（LPCs）。在共培养实验中，肝细胞衍生的LPCs被癌细胞消耗并用于生成磷脂酰胆碱，这是细胞膜的主要磷脂。在体内，高果糖玉米糖浆的补充使血清中几种LPC物种增加了七倍以上。向小鼠注射LPCs足以增加肿瘤生长。己糖激酶的药物抑制对癌细胞没有直接影响，但它降低了循环中的LPC水平，并阻止了果糖介导的体内肿瘤生长。这些发现揭示了果糖补充增加了循环营养物质如LPCs，这些物质可以通过非细胞自主机制增强肿瘤生长。

参考文献：

1. Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08258-3 

2. The liver converts fructose into lipids to fuel tumours. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03653-2 

3.  High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate. Cell Metabolism, 2023. DOI： e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.009