作为葡萄糖代谢分支多元醇通路的限速酶，Aldo-keto reductase 1B（AKR1B）亚家族最初因与糖尿病慢性并发症（如视网膜病变、神经病变、肾病变和白内障）的发病机制有关而为人所知。

近日，中国科学院上海免疫与感染研究所潘磊研究团队在hLife上发表了题为"Aldo-Keto Reductase 1B: much learned, much more to do"的综述文章（图1）。

图1 论文标题及作者信息

该综述回顾了AKR1B相关研究，并聚焦于AKR1B对免疫细胞功能的调控，特别是在巨噬细胞和T细胞中的作用。此外，文章还在胃肠道疾病、银屑病、先天性糖基化紊乱、癌症等多种免疫代谢相关疾病中探讨了失调的AKR1B如何影响疾病进程，并总结了10余年各大制药公司对该家族的靶药设计，以及未能临床的局限性（图2）。

图2 AKR1B1作为代谢相关疾病治疗靶点的研究现状

文章系统阐述了AKR1B近六十年的研究进展（图3）。AKR1B亚家族在不同物种间高度保守（图4）。随后越来越多的研究表明，AKR1B不仅参与醛、类固醇及其代谢物的还原，还参与脂质过氧化产物的转化。此外，AKR1B在免疫细胞代谢重编程和信号代谢产物的产生中也发挥重要作用。

图3 AKR1B的发现和研究进展

图4 AKR1B基因在不同物种间高度保守

高糖条件或机体产生炎症时，免疫细胞中多元醇通路被激活，AKR1B/Akr1b能将葡萄糖和半乳糖转化为山梨醇和半乳糖醇。山梨醇等糖醇的异常积累进而导致果糖、牛磺酸、肌醇等其他有机代谢物的失调（图5）。这些小分子代谢失调可导致心血管疾病、神经退行性疾病和代谢性疾病等的发生。免疫细胞的代谢途径是一个复杂的网络，通过调节AKR1B/Akr1b表达可以影响巨噬细胞及T细胞的功能，从而对免疫反应和疾病发展产生影响。深入了解免疫细胞AKR1B/Akr1b表达调控机制，可以为胃肠道疾病、银屑病、先天性糖基化紊乱、癌症等多种AKR1B/Akr1b相关的免疫代谢疾病的治疗提供新的思路和靶点。

图5 糖代谢分支多元醇通路

毫无疑问，AKR1B的三种同工酶是药物发现的重要潜在靶点。目前已开发出多种AKR1B抑制剂（图6）。遗憾的是，几乎所有针对AKR1B的抑制剂都未能成为治疗糖尿病并发症的药物。失败的部分原因可能是AKR1B能够在氧化应激条件下还原4-HNE等有毒醛类物质，从而起到额外的解毒作用。因此，当务之急是进一步深入研究AKR1B及其抑制剂的功能特性，以提高酶抑制的特异性。然而，AKR1B抑制剂的开发和应用仍存在一些挑战。首先，AKR1B酶在人体内广泛存在，抑制其活性可能会对其他生理过程产生影响。其次，一些AKR1B抑制剂的疗效和安全性还需要进一步的临床试验验证。此外，一些AKR1B抑制剂的生物利用度较低，难以达到理想的疗效。因此，未来还需要更多的研究和开发工作，以寻找更加安全、有效、方便的 AKR1B抑制剂。虽然目前针对AKR1B的药物开发面临挑战，但对其在免疫细胞功能和炎症并发症中的作用的深入理解可能为新的治疗策略提供线索。此外，随着结构生物学和计算机辅助药物设计的飞速发展，AKR1B抑制剂在未来的临床治疗中将会有更大的发展和应用。

图6 AKR1B抑制剂研究现状

总的来说，AKR1B在免疫细胞功能和炎症并发症中的作用是一个新兴的研究领域，值得进一步探索。随着对其作用机制的深入了解，可能会发现新的治疗策略，为炎症性疾病患者带来更好的治疗选择。

作者简介

赵娅娅 副研究员

第一作者

机构：中国科学院上海免疫与感染研究所

研究方向：肠道免疫环境稳态及肠轴器官之间的通信交流在急/慢性感染或炎症并发症中的作用机制

潘磊 研究员

通讯作者

机构：中国科学院上海免疫与感染研究所

研究方向：肠道免疫环境稳态及肠轴器官之间的通信交流在急/慢性感染或炎症并发症中的作用机制

引用格式：

Zhao Y, Zhang M, Li H, et al. Aldo-keto reductase 1B: Much learned, much more to do. hLife 2024;2:154–178.

期刊简介

hLife由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷烨大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

hLife是一本金色开放获取期刊，月刊出版；2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”；2023年11月正式创刊; 2024年5月被DOAJ收录；2024年8月被Scopus收录。

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发布于 2024-10-31 14:04・IP 属地北京