Letermovir | 莱莫维韦

MCE 国际站：Letermovir

中文名：莱莫维韦

CAS：917389-32-3

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Letermovir (AIC246) 是一种有效的 CMV 抑制剂，它以病毒末端酶复合体为靶点，对 DNA 聚合酶抑制剂具有抗性的病毒保持活性。 

体外：AIC246具有一致的抗病毒功效，并且AIC246对人巨细胞病毒具有显着的选择性^[1]。 AD169 突变株和指定的 rAIC246-1 和 rAIC246-2 对 Letermovir (AIC246) 具有高度耐药性，EC₅₀ 分别为 5.6 nM、1.24 μM、0.37 μM。莱特莫韦通过涉及病毒基因产物 UL56 的特定抗病毒机制抑制 HCMV 复制。莱特莫韦通过干扰 HCMV 后代 DNA 的正确切割/包装来抑制细胞培养物中的 HCMV 复制^[2]。莱特莫韦抑制当前金标准 GCV 的 EC₅₀s（平均 4.5 nM 与 2 μM）相比超过 400 倍，与 EC_{90 相比超过 2,000 倍} 值（平均值，6.1 nM 与 14.5 μM）^[3]。莱特莫韦与抗 HCMV 药物联用可产生叠加的抗病毒作用，但莱特莫韦与抗 HIV 药物之间没有相互作用^[4]。

体内：使用小鼠异种移植模型，与安慰剂处理的对照组相比，莱特莫韦（10-100 mg/kg/天，口服）导致移植细胞中 HCMV 滴度的剂量依赖性降低^[3]。

细胞试验：简而言之，将5×103 AD169感染的NHDF细胞/孔接种到30个96孔微量滴定板的孔中。允许感染在50 nM AIC246 (10×EC50)的暴露下进行，直到在一个或多个化合物处理的孔中出现CPE（表明抗性病毒突破）。未感染和未处理的细胞作为每个板上的对照。在存在 50 nM AIC246 的情况下，通过无细胞上清病毒的传代，培养物达到最大 CPE，从而完成突变病毒扩增。所得AIC246抗性子代病毒突变体通过在AIC246存在下有限稀释进行噬菌斑纯化3次。通过在没有选择压力的情况下连续传代空斑纯化的病毒（8至10次）来测试耐药性的稳定性。

 动物体内实验:将小鼠（18至25克体重）麻醉，并将明胶海绵植入肩胛背区域皮下。移植后，将小鼠随机分为每个治疗组 10 只动物。移植后 4 小时开始，每天用莱特莫韦治疗小鼠一次，连续九天。通过口服强饲法经口施用药物。总给药体积为10 mL/kg。治疗 9 天后处死小鼠，取出明胶海绵植入物并在 37°C 下用胶原酶消化。 2 至 3 小时后，通过离心回收人类细胞并重悬于 GM 中。随后，将分离的细胞悬浮液连续稀释并与未感染的 NHDF 指示细胞混合，并通过如上所述的噬菌斑测定法测定 PFU。从分离的细胞测定的病毒滴度以 PFU/mL 表示。

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研究领域：Anti-infection

作用靶点：CMV

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参考文献：[1]. Marschall M, et al. In vitro evaluation of the activities of the novel anticytomegalovirus compound AIC246 (letermovir) against herpesviruses and other human pathogenic viruses. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1135-7.

[2]. Goldner T, et al. The novel anticytomegalovirus compound AIC246 (Letermovir) inhibits human cytomegalovirus replication through a specific antiviral mechanism that involves the viral terminase. J Virol. 2011 Oct;85(20):10884-93.

[3]. Lischka P, et al. In vitro and in vivo activities of the novel anticytomegalovirus compound AIC246. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):1290-7.

[4]. Wildum S, et al. In vitro drug combination studies of Letermovir (AIC246, MK-8228) with approved anti-human cytomegalovirus (HCMV) and anti-HIV compounds in inhibition of HCMV and HIV replication. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(6):3140-8.