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SU 5402 是一种有效的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 |MedChemExpress (MCE)

已有 220 次阅读 2024-9-26 09:45 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：SU 5402

CAS：215543-92-3

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：SU 5402 是一种有效的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对 VEGFR2、IC₅₀ 分别为 20 nM、30 nM 和 510 nM b>FGFR1 和 PDGFRβ。 IC50 和目标：IC50：20 nM (VEGFR2)、30 nM (FGFR1)、510 nM (PDGFRβ)^[1]

体外：SU 5402 与 FGF-R1 (flg-1) 的催化结构域共结晶，并被发现可抑制 NIH 3T3 细胞中 VEGF-R2 (Flk-1/KDR) 和 PDGF-R 的酪氨酸磷酸化，IC_{50< /sub> 值分别为 0.4 和 60.9 μM^[1]。为了研究 PKM2 和 LDHA 的磷酸化是否以 FGFR1 特异性方式介导，用受体酪氨酸激酶抑制剂 Dovitinib 和 SU 5402 (SU-5402) 处理 FTC-133。 PKM2 和 LDHA 孵育 4 小时后，浓度为 100 nM 的 Dovitinib 处理导致磷酸化状态显着降低。当以 1 nM 和 10 nM 的浓度给药时，未见明显变化。施用 SU 5402 会导致浓度为 20 μM^[2] 时 PKM2 和 LDHA 磷酸化的显着降低。}

体内：对 ΔF508-CFTR 纯合子小鼠施用 SU 5402 (SU5402) 抑制 FGFR1 导致部分 ΔF508-CFTR 拯救，如唾液分泌增加所示，这是小鼠的替代“汗液测试”测定。由于唾液分泌通常取决于性别，因此仅选择雄性小鼠进行这些实验。我们的结果表明，用 SU 5402 处理 ΔF508-CFTR 小鼠可将唾液分泌水平恢复到野生型 CFTR 小鼠的约 10%，这表明 SU 5402 对囊性纤维化 (CF) 具有治疗作用<支持>[3]。选择性 FGFR1 抑制剂 SU 5402 (SU5402) 可预防和/或逆转 MCT（百合碱）诱导的大鼠 PH。在 MCT 注射后第 21 至 42 天用 SU 5402 治疗的大鼠中，第 42 天的评估显示与用载体治疗的大鼠相比，肺动脉压 (PAP)、RV/(LV+S) 和远端动脉肌化显着降低（生理盐水）^[4]。

细胞试验：8505C 和 FTC133 细胞在补充有 10% FCS 和 1% PenStrep 的 DMEM/F12 中生长，并在 37°C、5% CO2 下孵育。对于 B-CPAP，使用 RPMI 1640 介质。使用受体酪氨酸激酶抑制剂 TKI-258 (Dovitinib) 和 SU 5402 (20μM) 在 FTC133 细胞上进行 FGFR1 抑制实验。使用指定的抑制剂浓度进行 4 小时的抑制。对照细胞接受相应浓度的 DMSO[2]。

动物体内实验:小鼠[3] 雄性 ΔF508 小鼠（CFTRtm1Eur，129/FVB 背景）及其 9-12 周龄的野生型同窝小鼠在 25 ℃ 腹腔注射 DMSO 或 SU 5402（溶解在 DMSO 中，浓度为 6 mg/mL）。毫克/公斤体重，每天一次，持续 1 周。每天对小鼠称重并相应调整剂量。然后通过吸入异氟烷麻醉小鼠直至手术结束。将胆碱能拮抗剂阿托品（1 mM，50 μL）皮下注射到右脸颊，以阻止唾液腺的潜在胆碱能刺激。将一小条滤纸放在注射的脸颊上 4 分钟。随后在同一点注射异丙肾上腺素（10 mM，37.5 μL）以刺激唾液的肾上腺素分泌（时间 0）。滤纸条（在 Eppendorf 管中预先称重）每 5 分钟更换一次，持续 30 分钟。在收集结束时对所有六个滤纸条进行称重，并将结果相对于 mg/g 体重进行标准化。大鼠[4] 为了评估 FGFR1 抑制剂 SU 5402 对既定 PH 的潜在影响，成年雄性 Wistar 大鼠 (200-250 g) 接受 MCT (60 mg/kg sc)，21 天不治疗，然后随机分为两组2 组（每组 10 只动物），其中一组用 SU 5402（25 mg/kg/天）治疗，另一组从第 21 天到第 42 天给予载体。所有治疗均通过皮下注射每天一次。

研究领域：Protein Tyrosine Kinase/RTK

作用靶点：VEGFR | FGFR | PDGFR

参考文献：[1]. Sun L, et al. Design, synthesis, and evaluations of substituted 3-[(3- or 4-carboxyethylpyrrol-2-yl)methylidenyl]indolin-2-ones as inhibitors of VEGF, FGF, and PDGF receptor tyrosine kinases. J Med Chem. 1999 Dec 16;42(25):5120-30.

[2]. Kachel P, et al. Phosphorylation of pyruvate kinase M2 and lactate dehydrogenase A by fibroblast growth factor receptor 1 in benign and malignant thyroid tissue. BMC Cancer. 2015 Mar 18;15:140.

[3]. Trzcińska-Daneluti AM, et al. RNA Interference Screen to Identify Kinases That Suppress Rescue of ΔF508-CFTR. Mol Cell Proteomics. 2015 Jun;14(6):1569-83.

[4]. Izikki M, et al. Endothelial-derived FGF2 contributes to the progression of pulmonary hypertension in humans and rodents. J Clin Invest. 2009 Mar;119(3):512-23.