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Ixazomib citrate 是 20S 蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白水解 β5 位点的可逆抑制 |MCE

已有 138 次阅读 2024-9-26 09:20 |系统分类:科研笔记

中文名：枸橼酸艾沙佐米

CAS：1239908-20-3

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Ixazomib citrate (MLN9708) 是 20S 蛋白酶体 胰凝乳蛋白酶样蛋白水解 β5 位点的可逆抑制剂，IC₅₀ 为 3.4 nM， K_i 为 0.93 nM。 IC50 和目标：IC50：3.4 nM（20S 蛋白酶体 β5）、31 nM（20S 蛋白酶体 β1）、3500 nM（20S 蛋白酶体 β2）^[3]

体外：Ixazomib citrate (MLN9708; 0.20-3.20 µM) 以时间和剂量依赖的方式有效抑制两种细胞系的细胞生长。 Ixazomib 在 MG-63 和 Saos-2 细胞中诱导细胞周期停滞。 Ixazomib 主要通过半胱天冬酶途径诱导细胞凋亡，并且需要激活半胱天冬酶 8 和半胱天冬酶 9。 Ixazomib 治疗增加促凋亡蛋白的水平并下调控制 MOMP 的抗凋亡蛋白。 Ixazomib 治疗诱导线粒体释放 Cytc、Smac、OMI 并降低 XIAP 的蛋白质水平。 Ixazomib 抑制 MG-63 和 Saos-2 细胞的侵袭能力，降低 MMP2/9^[1] 的表达和分泌水平。Ixazomib citrate (MLN9708; 12 nM) 显示出对 CL 的抑制活性和 TL 蛋白酶体活性。用 Ixazomib 处理 H929 和 MM.1S MM 细胞会引发聚 (ADP) 核糖聚合酶 (PARP) 的蛋白水解切割显着增加，这是细胞凋亡过程中的一个标志性事件。 Ixazomib 诱导 caspase-3 的裂解，caspase-3 是 PARP 的上游激活剂。 Ixazomib 诱导 eIf2-α 激酶活性和 Bip 和 CHOP/GADD153 的蛋白水平。 Ixazomib 阻断 BMSCs 诱导的 MM 细胞增殖，抑制体外毛细管形成，并靶向 NF-κB^[2]。

体内：Ixazomib citrate (MLN9708; 11 mg/kg) 在人浆细胞瘤 MM.1S 异种移植小鼠模型中显着抑制 MM 肿瘤生长并延长存活期。 Ixazomib 治疗小鼠的血液化学特征显示肌酐、血红蛋白和胆红素水平正常。 Ixazomib 显着增加异种移植模型中 cleaved-caspase-3 阳性细胞的数量^[2]。

细胞试验：使用 MTT 测定评估细胞活力。将细胞用胰蛋白酶消化并以每孔 5000 个细胞接种到 96 孔板中。用 Ixazomib 或 DMSO 在基础培养基中按指定剂量和时间处理细胞。相对于仅用媒介物处理的对照细胞测定细胞活力。

动物体内实验:将伊沙佐米溶解在 5% 2-羟丙基-β-环糊精中，浓度为 2 mg/mL。该测定中使用人浆细胞瘤异种移植肿瘤模型。 CB-17 SCID 小鼠（n=21）皮下接种 5.0×106 MM.1S 细胞于 100 µL 无血清 RPMI-1640 培养基中，当肿瘤达到 250-300 mm3 时随机分为治疗组。小鼠用媒介物、硼替佐米（1 mg/kg；iv）或伊沙佐米（11 mg/kg；iv）治疗，每周两次，持续 3 周。当动物的肿瘤达到2cm3时，对其实施安乐死。

研究领域：Metabolic Enzyme/Protease | Autophagy

作用靶点：Proteasome | Autophagy

参考文献：[1]. Liu R, et al. A New Perspective for Osteosarcoma Therapy: Proteasome Inhibition by MLN9708/2238 Successfully Induces Apoptosis and Cell Cycle Arrest and Attenuates the Invasion Ability of Osteosarcoma Cells in Vitro. Cell Physiol Biochem. 2017 Jan 27;41(2

[2]. Chauhan D, et al. In vitro and in vivo selective antitumor activity of a novel orally bioavailable proteasome inhibitor MLN9708 against multiple myeloma cells. Clin Cancer Res. 2011 Aug 15;17(16):5311-21.

[3]. Kupperman E, et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Res. 2010 Mar 1;70(5):1970-80.