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传承与创新（12）摩尔根遗传学（1）：早期思想及学术背景

已有 2291 次阅读 2024-9-25 12:07 |系统分类:人物纪事

纪念摩尔根诞辰158周年（1866年9月25日-2024年9月25日）

托马斯·亨特·摩尔根(Thomas Hunt Morgan，1866～1945) 是美国进化生物学家、遗传学家和胚胎学家，他在1933年因阐明染色体在遗传中的作用的发现而获得诺贝尔生理学或医学奖。遗传学从此结束了空想时代，基因终于找到了自己的家。虽然最为人所知的是他对果蝇的研究，但是摩尔根对生物学的贡献远远超出了遗传学。他的研究运用多种方法探索了胚胎学、再生、进化和遗传学的问题。科学没有固定的方法或者路径。摩尔根的伟大之处在于开创了新的研究范式，引发了真正的科学革命（图1）。

图1 T.H. Morgan in 1910

01 说在前面

摩尔根的分析以胚胎学证据为基础，涉及一个包括遗传和发育的一般过程。在摩尔根的理论构建中，我们看到了他对遗传和基因传递机制的逐步关注，由此产生的专门针对古典遗传学的新方法。对调查工具的不断完善有助于我们解释摩尔根如何摆脱早先对孟德尔理论的否定。

随着1900年孟德尔定律的重新发现，摩尔根开始研究果蝇的基因特征。在哥伦比亚大学（Columbia University）著名的飞行室（fly room）里，摩尔根和他的团队证明了基因是由染色体携带的，是遗传的物质基础，这些发现构成了现代遗传学的基础。

摩尔根是历史上最伟大的生物学家之一。按照学术贡献排名，他应该排在第三。第一名是达尔文（Charles Robert Darwin），第二名是孟德尔（(Gregor Johann Mendel）（图2）。孟德尔是遗传学之父，而摩尔根则是现代遗传学之父（图1）。但是，同达尔文和孟德尔相比，摩尔根在培养人才上遥遥领先。

摩尔根从一个坚定的强烈反对当时主流的达尔文自然选择理论、遗传的染色体理论以及孟德尔遗传学的胚胎学家，转变为对这三种理论的支持者，发展出了充满生命力的研究体系。这些成就主要包括以下几个方面：(1) 证明了基因是染色体的一部分；(2) 证明了孟德尔定律，发现了伴性遗传；(3) 测定了果蝇中基因的相对位置和距离，绘制了果蝇染色体图谱；(4) 发现了缺失、重复、倒位和易位等染色体畸变现象。

从胚胎学家到遗传学家这种身份转变的基础，就是他统一了染色体学说和遗传学，把孟德尔-染色体学说建立为整个遗传、发育、演化的基础，从观念到研究方法开创了新范式。他发展出的研究体系铺平了统一遗传学和达尔文演化理论的道路，这就是上世纪30年代的“综合进化论”（the evolutionary synthesis）。

摩尔根被誉为“现代遗传学之父” 名副其实！

图2 达尔文、孟德尔与摩尔根

02 摩尔根与孟德尔的遗传巧合

生物的遗传是通过基因及染色体的传递而实现的事实是这样一个再明白不过的常识。这个事实与两个人的名字有关，即从事豌豆杂交试验的孟德尔(1822-1884)和搞果蝇实验的摩尔根（图2）。

抚今追昔，在孟德尔遗传学向分子遗传学发展的过程中，摩尔根发挥了“承上启下、继往开来”的作用。这难道是巧合？

事实是：孟德尔在时属奥匈帝国布隆（Brünn，今捷克斯洛伐克的布尔诺）自然科学集会上宣读那篇著名的豌豆杂交试验的论文时，时间是1865年。《植物杂交实验》正式发布于1866年（图2），孟德尔时年四十三岁。他在论文中论述了生物遗传的规律，并提出了“遗传单位”（即今天所说的“遗传基因”）的概念。巧合的是，在孟德尔从事豌豆试验后43年，孟德尔遗传才被重新发现。

1866年9月25日摩尔根诞生于美国肯塔基州（Kentucky）的列克星敦（Lexington）。摩尔根的父亲与表妹成亲，不久就生下了摩尔根。所以，虽然摩尔根创立的现代遗传学理论告诉我们要避免近亲结婚，然而这位现代遗传学之父本人却正是近亲结婚的结晶。不论从父系还是从母系讲，摩尔根都是英国骑士的后裔，摩尔根的伯父是美国南北战争中以“南部袭击者”而驰名的将军，而他母亲的曾祖父是美国国歌“星条旗”的歌词作者。摩尔根家族出过外交官、将军、商人，但是却从未出过科学家，因此，后来人们开玩笑的说，摩尔根可以算是他家的一个“突变”产物。

成名后的摩尔根常对好友说自己诞生于1865年：一是因为他的母亲是在这一年的年底怀孕的，从一个生物学家的角度来说，一个新生命的诞生应从卵子受精算起；二是因为这一年孟德尔提出了关于遗传的基本定律，而摩尔根正是继承了孟德尔所开创的遗传学说，并将其发展成为现代经典遗传学理论。他好像就是为了接孟德尔的班而来到了这个世界。

摩尔根在红眼睛果蝇中发现有一只白眼睛的雄果蝇而捕捉到一举成名的契机也是在四十三岁那年，时间是1909年。

1900年，孟德尔遗传的再发现距离孟德尔逝世正好16年，从此，遗传学进入了孟德尔时代。1915年，摩尔根力排众议，将他的新书命名为《孟德尔遗传机制》The Mechanism of Mendelian Heredity），到1916年，Nature杂志正式推荐该书，距离孟德尔遗传的再发现正好也是16年。有意思的是摩根的“遗传的染色体理论”（Morgan’s “chromosome theory of heredity”），后来称为 MCTH，其中的“M”也可能代表“孟德尔”（Mendel），这是该理论的另一个重要特征。孟德尔晚年曾经充满信心的话语"看吧，我的时代来到了。"至此，他的预言才真的变成现实。

如此看来，“承上启下、继往开来”也是天意！

03 摩尔根的早期思想

摩尔根一生坚持的两大观点是：实用主义和实验至上。

031 时代背景

19世纪期间，海克尔（Ernst Haeckel，1834-1919）主张胚胎学为“个体发育重复着系统发育，” 即指一个个体发育的生命史重复着物种的种族史。大量关于不同物种的发育中的胚胎外形的研究，似乎都表明了海克尔这一学说的真实性。例如，猪的胚胎发育表现出通过显示较低等生物诸如爬行类和鱼类特征的各种阶段。像所有的智力追求一样，科学也有其自身变化着的哲学、理论，甚至流行样式。到19世纪末，有两个突出的生物学问题为人们所讨论。一个是关于受精卵发育成熟的生物体的方式问题，这是一个基本的极为重要的生物学问题。另一个则以进化与遗传机制的主题为中心。

当时美国的科学家们发觉到自身的力量，有了同传统和过去决裂的勇气。权威主义在美国还没有像在较老的欧洲研究中心那样的威力。现实主义的探索是绝对需要的，因此，美国科学给基因理论的创始者摩尔根提供了这种现实主义探索的机遇。

032 胚胎学（表观遗传学观点）

在19世纪末，存在生机论和机械论两个学派。生机论者认为，当精子进入卵子时是发生了物理的和化学的变化，但是，物理化学的改变完全不能解释受精卵发育成为成熟个体的不可思议的过程。他们坚持认为，在这些无关紧要的变化的背后和彼岸是某些力量指导着发育过程，并使之成功地和有目的地实现。当对胚胎发育寻求严格的化学-物理的解释的学派出现时，摩尔根心中的爱好便自然而然地转向到新的发育机制的探求方面。机械论者则相信，自然界的每一个现象都是物理与化学变化的结果，完全脱离任何神秘的或生机论的力量的控制。他们进而相信，生物学的每一种复杂现象最终可由科学家在实验室内复现出来。

简单来说，摩尔根的生物学训练开始于约翰霍普金斯大学（John Hopkins University），学习形态学。那时候形态学的核心是运用胚胎发育中的特征来构建演化上的关联（系统发育），即前述海克尔思想。形态学概念即有意思又充满想象，可以产生出各种不同的解释，但是没有一种能够被严格地检验。1890年代，摩尔根到访意大利Naples动物研究所（Zoological Station）之后，他熟悉了胚胎生物学中新兴的实验研究工作，在实验中可以人为干涉，每次控制一个变量，从而严格地检验假说。摩尔根很快成为实验生物学的热心支持者。

解剖学家Wilhelm Roux一项实验给摩尔根留下了深深的印象。1888年，Roux集中研究了受精卵第一次分裂后成为的两个细胞是自主发育还是相互依赖？为此，他在受精卵分裂后，用加热的针“杀死”其中一个细胞，观察未受针刺的细胞如何发育，他观察到剩下的细胞本身继续分裂、发育后形成半个胚胎（图3），据此Roux认为最初两个细胞之一的失去并不影响另外一个细胞的发育，所以两个细胞发育是独立的。事实上人们不仅通过物理的而且也通过化学的改变使一个卵发育的前定过程发生变更。机械论者学派的其它成员也指出了改变生命过程的各种各样诱人的可能性。

图3 Roux的热针杀死细胞实验上排为示意图，下排为Roux的结果（https://blog.sciencenet.cn/blog-2237-754113.html）

对于摩尔根来说，生机论和它所援用的术语，诸如因特来希（Entelechy）、生命活力（Elan Vital）及整体论（Holism），不过是些字眼，正如他不止一次地坚持认为，权威的说法并不是论据。于是他确信，向神秘主义的任何求援都是违背科学的。与此同时他宣称现行的机械论仍不失为一种朴素的哲学。他将这一见解写进他1932年著的“进化的科学基础”一书的序言里，他写道：“如果沿着科学路线的进展被看作是比由任意的形而上学的精巧所造成的全部研究领域的愚蠢更有益的话，机械论可能不全是过失”。

033 遗传学与进化论的观点

摩尔根的关于遗传的科学生涯经历了对孟德尔遗传学从“反对—拥护—继承并发展”的三个阶段。这种转变，来自于他对白眼雄果蝇的发现与研究。

1909年，摩尔根开始用果蝇做研究以前，在思想上质疑当时的三大主流理论题（图4）：1）反对达尔文的有关进化的自然选择学说（他不反对进化论、但很反感“生存竞争”和渐变），2）反对孟德尔的遗传学说，3）反对威尔逊（Edmund Beecher Wilson，1856—1939，图5）支持的染色体遗传学说。

图4 摩尔根的早期思想

像世纪之交的大多数胚胎学家和许多生物学家一样，摩尔根发现达尔文（图2和4）进化论缺乏合理性。摩尔根在他1903年写的《演化与适应》一书中阐明了对达尔文自然选择理论的反对：很难想象仅仅通过微小的偶然变化的积累就能发展出复杂的适应性。此外，达尔文没有提供任何遗传机制来解释变异的起源或传播，除了他早期和假设的泛生理论。尽管摩尔根相信进化本身是一个事实（如逐代改良，descent with modification），但达尔文提出的自然选择机制似乎并不完整，因为它不能用实验来检验。

在摩尔根看来，自然选择的机制，作用于小的、独立的变异，永远不能产生新种。虽然达尔文依赖于把人工选择类比于自然选择，以此强调种的可变性，但现在知道，经过育种者几百年来的选育，从没产生过任何“新种”。作为一种替代方案，二十世纪初，摩尔根曾经特别着迷荷兰植物学家德佛里斯（H.de Vries，孟德尔遗传的重新发现者之一，图4）的突变理论。德佛里斯认为一代的大幅度改变就可以产生新种，我们今天称之为“大突变”（macromutations）。摩尔根对德佛里斯的主张印象深刻，因为他对温室中的模式生物月见草 (Oenothera)突变体进行了研究，突变体可以通过实验的方法来检验。但在研究中获得的结果事实证明他每一点都是错的，这促使他改变了观点，接受并支持所有三个观点，从而发展了现代遗传学，并成为现代遗传学特别重要的奠基人。

摩尔根对生物学的探讨也是美国式的朴素的实证主义。摩尔根的反对都有自己的理由，而且发表了文章。后来他的高足穆勒（Hermann Joseph Muller，1890-1967，图5）在给他写的悼词中说：“摩尔根对达尔文刚过世后的那个时期在许多生物学家中间蔓延的怀疑主义哲学的梦呓从未抱过任何兴趣，也未曾被笼罩着再生现象、胚胎学、遗传、进化等主题的那种神秘气氛所压倒”。

摩尔根对于只严格强调达尔文进化论一个侧面的魏斯曼（Weismann，1834-1914，图5）的新达尔文主义是反对的。他反对的理由写在1903年出版的文章里：“最不妥的并不是因为魏斯曼没有实验证据就提出了新的假说，而是因为他的思辨一开始就不能证实，所以是无用的。如果魏斯曼认为很多动物学家反对他的是由于新达尔文主义是太思辨了的话，那么，这则是一个误解。反对的真正理由在于这个思辨常常不能由观察或实验进行检验的这一点上。”这段话的确是实用主义者的论调。有意思的是，美国实用主义的祖师爷杜威（John Dewey）和摩尔根恰好在相同时期（1904年以后）同在哥伦比亚大学任教授。也许，摩尔根恰好受到杜威的影响而成为他坚持一生的两大重要观点之一---实用主义观点的原因。

图5 左图：穆勒；中图：魏斯曼；右图：威尔逊

在霍普金斯大学读书和留校任教的岁月里，摩尔根始终保持着对生物学界进展的高度关注。当1900年孟德尔的遗传学研究被重新发现后，摩尔根不断得到遗传学的最新消息。摩尔根一开始对孟德尔的学说和染色体理论表示怀疑。他提出一个非常尖锐的问题：生物的性别肯定是由基因控制的。那么，决定性别的基因是显性的，还是隐性的？不论怎样回答，都会面对一个难以收拾的局面，在自然界中大多数生物的两性个体比例是1：1，而不论性别基因是显性还是隐性，都不会得出这样的比例。为了检验孟德尔定律，摩尔根曾亲自做了实验，他用家鼠与野生老鼠杂交，得到的结果五花八门，根本无法用定律解释。而且，关于染色体上有基因的说法，当时还只是猜测，用猜测的理论来解释孟德尔的遗传学说，坚持“一切通过实验”原则的摩尔根认为那是不可信的。

1909年，摩尔根讥笑孟德尔遗传理论和方法：“对孟德尔主义的现代理解中，事实被快速转化成为因子（factors）。如果一个因子不能解释事实，马上就求之于两个因子，两个还不够，有时三个可以。解释结果有时需要的高级杂耍（superiorjugglery），如果太天真地进行，可能会把我们盲目地带到一个常见的地方，结果被很好地解释了，因为发明了解释来解释它们。我们从事实反过来走到因子，然后，再用我们专门发明出来解释事实的因子来解释事实”。

摩尔根所谓的“孟德尔主义的现代理解”，并非不是孟德尔的原意。摩尔根不信孟德尔，而且挖苦孟德尔通过对数字进行分析推理后提出理论的方法学，称之为“高级杂耍”。

尽管摩尔根承认染色体可能与遗传有关，但他在1909年和1910年辩称，没有任何一条染色体可以携带特定的遗传特征。他还声称，孟德尔理论纯粹是假设性的: 尽管它可以解释甚至预测育种结果，但它无法描述遗传的真实过程。每对染色体分离，然后个体染色体以与孟德尔因子完全相同的方式进入不同的精子或卵细胞，这似乎不足以证明摩尔根声称这两个过程有任何关系。换句话说，摩尔根注意到决定性状的孟德尔“因子”散发着形态学预成论的气息，把发育过程（包括分化）归结为假定的“完全决定的”微小个体，或者来自精子，或者来自卵子，以此回避了成体中的性状到底是如何形成的问题。显然，摩尔根的这一质疑是对的。孟德尔最初的理论完全没有提到胚胎发育，只是一个描述一代传给另一代的杂交过程中性状分布的理论。

就像厌恶臆测的方法而反对自然选择一样，在他批评孟德尔遗传理论同一年：孟德尔学派像其他老一派形态学家一样，随意地毫无节制地臆测。摩尔根也反对当时的染色体遗传理论。当时最流行的观点是有丝分裂和减数分裂中复杂而有规则的染色体运动一定跟遗传有些关联，但二者是如何关联的则完全不清楚。摩尔根疑问的是：在两次细胞分裂的间期，在每次细胞周期的末尾棒状染色体消失在视野中，染色体又如何能维持细胞代际间的遗传稳定？我们怎么知道在下一次循环中，染色体构建出了同样的结构呢？

令摩尔根更加疑惑的是性别决定问题。1904到1905年，哥伦比亚大学生物系主任威尔逊（图5）和布林莫尔（Bryn Mawr）女子学院的史蒂文斯（（Nettie Maria Stevens，1861-1912，图6））确定了性别的决定是由一对染色体的分布控制的（X染色体或者副染色体）。但摩尔根觉得这种解释自相矛盾：如鸟类、蝴蝶和蛾子三类动物与绝大多数动物中雄性动物有一条X染色体，而雌性个体有两条是截然不同的。那么，同一种染色体分布如何能够在一类情形时决定雄性，而在另一类又决定雌性呢？

图6 Nettie Marie Stevens（1861-1912）

抛开上述反对自然选择、染色体、孟德尔遗传理论的具体理由，是什么让摩尔根在很短时间内改变了对三种理论的立场呢？那就是果蝇带来的改变。

04 摩尔根的学术背景与成就

在摩尔根的整个职业生涯中，在他的研究中始终保持着“双重凝视”，即胚胎学和遗传学。他以胚胎学家的身份开始了自己的职业生涯，在转向基因遗传的新焦点时，他保留了胚胎学的观点。

041胚胎学与摩尔根实验观点的由来

1886年毕业于肯塔基州立大学（University of Kentucky），获动物学学士学位；进入约翰・霍普金斯大学攻读研究生。师从著名形态学家布鲁克斯（William Keith Brooks，1848-1908），研究了海蜘蛛的胚胎学。期间，摩尔根还受到马丁（Henry Newell Martin）和William Henry Howell教授的影响，两位教授都鼓励摩尔根用生理学方法研究生物学（图7）。1890年获美国约翰霍普金斯大学哲学博士学位，次年作为布鲁斯研究员留在约翰霍普金斯大学。

图7 摩尔根早期的三位教师

当时正值生物学研究发生革命性变化的重要年代（强于描述、弱于实验），以观察、描述为主的传统研究方法正逐步向以实验生物学过度。那时，霍普金斯大学办学方向侧重于研究生教育，以医学和生物学见长，特别是它非常强调基础研究和培养学生的动手实验能力。当时的生物学系主任马丁教授曾告诫学生们：“不要以为实验室中的设备是自动化的‘生理灌肠机’——从这头塞只动物进去，扳手一拉，另一头就出来了重要的科学发现。”他主张学生应当养成脚踏实地的作风，认为重复实验是用以纠正学生浮躁习气的法宝。在教学思想和教学方法上，霍普金斯大学走在了美国其他大学的前面。霍普金斯大学富有特色的教学方法，摩尔根有幸受到了严格的实验训练，为他日后的研究打下了良好的基础，霍普金斯大学的“一切通过实验”的原则，使他形成了“一切都要经过实验”的信条，这也是他坚持一生的两大重要观点之一---实验观点的由来。他崇信实验结果更胜于权威们的结论。摩尔根也因此而成为一名实验生物学家。也许，这正是他曾经对达尔文的进化论和孟德尔的遗传学说抱有怀疑态度的原由（也是后来摩尔根还责难他的老师布鲁克斯：哲理有余而实验不足的缘由，图7）。但实验得出的结果，使他最终信服了上述学说，并使之得到发展和完善。他取得的一系列重要研究成果，几乎都是从实验中得来的。

1891-1904年，摩尔根开始了自己的职业生涯，他第一份教职在布林莫尔女子学院，接替威尔逊（图5）的工作任生物学副教授。在那里，他教授所有与形态学相关的课程，他的研究主要集中在实验胚胎学上，如研究了海橡子、海鞘虫和青蛙等。

1894-1895年，摩尔根受到德国生物学家汉斯·德里施(Hans Driesch)的影响，对实验生物学产生了浓厚的兴趣。随去意大利Naples动物学实验站随Driesch学了新的实验胚胎学并合作研究再生。在那里他接触到了欧洲实验胚胎学学派，该学派对海洋生物实验室(Marine Biological Laboratory，MBL)的研究产生了深远的影响。

那时候，关于胚胎是如何发育的问题有相当多的科学争论。基本上，双方是围绕着Wilhelm Roux（图3）和Hans Driesch（1887年和1889年师从Haeckel）展开的。Roux和Driesch等创造了发育生物学的第一个高峰（图8）。Roux启迪了思路、开创了途径，Driesch有更严格的实验和分析。Roux未接受Driesch结果的重要性，认为低等的无脊椎动物海胆所得到的结论不如脊椎动物可靠。Wilhelm Roux认为，遗传物质在胚胎细胞中分裂，胚胎细胞注定要形成成熟有机体的特定部分。Hans Driesch(他的追随者)认为，发育是由表观遗传因素引起的，在表观遗传因素中，原生质和卵细胞核之间的相互作用可以影响发育。摩尔根在再生和实验胚胎学方面的工作是由分化问题所激发的:一个未分化的卵子或组织如何产生受调节的、有组织的、完全形成的成体？摩尔根与Driesch合作，他们证明了从海胆和栉水母卵中分离出的卵裂球可以发育成完整的幼虫，这与Roux的支持者的预测相反。此外，摩尔根证明了通过添加氯化镁可以诱导海胆卵在不受精的情况下分裂。

图8 Roux和Driesch等创造了发育生物学的第一个高峰（十九世纪后期）；1920年代以德国Hans Spemann为代表的科学家用两栖类研究胚胎诱导，创造了第二个高峰；1980年前后，德国女科学家Christiane Nüsslein-Volhard和美国科学家Eric Wieschaus以遗传突变广泛筛选控制果蝇发育的大批基因，使果蝇研究光彩绚丽，在遗传学带领和分子克隆技术推动下研究果蝇，创造了第三个高峰；1984年同源异形盒（homeobox）被发现，使发育生物学与分子生物学两个学科的重要领域在机理上得以会合：调节基因转录可以控制发育。贡献主要在于美国科学家Thomas Morgan实验室，自1910年代起在其研究过程中就发现了影响发育的基因突变。

1895年，摩尔根回到布林莫尔就被任命为正教授。两年后，他的第一本书《青蛙卵的发育》(1897年)出版了。他进一步开始了一系列关于不同生物再生能力的研究，并于1901年发表了题为《再生》的论文。摩尔根在1901年撰写的关于动物再生现象的书是很有名的。其得心应手的一项实验如图9所示（Men of Science in American，1944）。摩尔根以再生能力很强的蜗虫为材料，首先只切断它的躯干部，其头部和尾部将正常地再生（A→B）。下次如果斜着切的话，就像图（C→D）那样歪着再生，但是将逐渐朝垂直方向生长（E→F）。关于再生现象，摩尔根提出过他的独特的理论。

图9 蜗虫的再生现象

在布林莫尔，他的研究主要集中在实验胚胎学上。摩根培训了一大批学生，包括他的两个学生史蒂文斯（图6）和桑普森（Lilian Vaughan Sampson，后来的Lilian Vaughan Morgan，1870-1952，图10），让他们掌握原创研究方法，并将他们的研究成果发表在布林莫尔学院专著上。她们对再生和细胞学的研究做出了重要贡献。

1904-1928年，1904年应威尔逊（图5）邀请加盟哥伦比亚大学(Columbia)动物系，任实验动物学教授，直到1928年。这个职位使他能够与当时担任系主任的威尔逊一起工作。威尔逊本人是细胞学权威，多年支持年轻自己十岁的摩尔根，帮助安排摩尔根的教职。现在看来，摩尔根如果不搬到哥伦比亚大学，不一定会转做遗传学。威尔逊曾谦称：我的最大贡献是发现摩尔根。摩尔根对威尔逊心存感激，威尔逊过世后，摩尔根写了纪念文章（Morgan.Obituary Notices of Fellows of the Royal Society 1940，3:123–126）。

1904年，，摩尔根与桑普森结婚（1891年二人经威尔逊介绍初识于MBL，图10），两年后（1906），他们的第一个孩子出生，然后又生了三个（图11，12）。莉莲·摩根（Lilian Morgan）在接下来的15年里将她的研究搁置一旁，全权负责抚养孩子和管理家务。

1904-1909年，在哥伦比亚大学，摩尔根摒弃了达尔文和孟德尔的两种进化理论，他试图用他的实验遗传学工作来证明德弗里斯（图4）的变异理论。摩尔根研究了与遗传、性别决定和发展有关的各种问题。他利用了多种方法和有机体，利用任何有用的东西。从无脊椎动物开始，他研究了有用的脊椎动物。（待续）