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Aprepitant 是一种选择性和高亲和力的 neurokinin 1 receptor 拮抗剂 |MCE

已有 175 次阅读 2024-9-25 09:35 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Aprepitant

中文名：阿瑞匹坦

CAS：170729-80-3

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：4°C, protect from light

生物活性：Aprepitant (MK-0869) 是一种选择性和高亲和力的 neurokinin 1 receptor 拮抗剂，K_d 为 86 pM。 IC50 和靶标：Kd：86 pM（神经激肽 1 受体）^[1]

体外：Aprepitant 降低代谢活性，估计 IC₅₀ 值为 20 µM。 Aprepitant 诱导细胞生长抑制和 G1 细胞周期停滞。 Aprepitant 显着诱导 Nalm-6 细胞凋亡，该凋亡通过 caspase-3 激活介导。 Aprepitant (20 µM) 诱导 p53 积累和促凋亡 p53 靶基因的表达^[2]。 Aprepitant (1, 5, 10 µM) 在 MDM 中以剂量依赖的方式抑制抑郁症和非抑郁症 HIV 阴性个体的 HIV 感染。阿瑞吡坦的IC₉₀值相当于10 μM，IC₅₀值约为5 μM^[4]。

体内：Aprepitant 可防止体内 NHP 感染 B 诱导的 NK-1R 表达增加。伯氏疏螺旋体。阿瑞匹坦治疗可预防B。伯氏疏螺旋体诱导 NHP 脑脊液中 CCL2 蛋白水平的增加。阿瑞匹坦治疗可预防B。 burgdorferi 诱导 NHPs 背根神经节中 CCL2 和 CXCL13 mRNA 表达的增加，阻止 B.伯氏疏螺旋体诱导 NHP 脊髓中 CCL2、CXCL13、IL-17A 和 IL-6 mRNA 表达的增加。阿瑞匹坦治疗减弱了B。 burgdorferi 感染引起的星形胶质细胞活性/数量减少^[1]。 Aprepitant (10 mg/kg, ip) 显着减弱小鼠中由 AMPH 和可卡因产生的 CPP 表达和运动激活。相比之下，阿瑞吡坦显着增强吗啡产生的 CPP 的表达，同时显着抑制吗啡条件小鼠的运动活动。阿瑞吡坦不会引起显着的 CPP 或条件性位置厌恶或运动激活或抑制^[3]。与未治疗的对照相比，阿瑞匹坦（125 毫克/天，口服）可使血浆病毒 RNA 水平降低 1 个对数^[4]。

细胞试验：通过活细胞摄取噻唑蓝四唑溴化物 (MTT) 来评估阿瑞吡坦对 Nalm-6 细胞代谢活性的抑制作用。将细胞以 5000 个细胞/孔的密度接种到 96 孔板上。用 5、10、15、20 和 30 µM 阿瑞匹坦处理 24、36 和 48 小时后，将细胞与 100 µL MTT (0.5 mg/mL) 在 37°C 下进一步孵育 3 小时。未处理的细胞被定义为对照组。用 100 μL DMSO 溶解沉淀的甲臜后，使用 ELISA 读数器在 578 nm 波长下测量光密度。

动物体内实验:将 15 只恒河猴麻醉并在小脑延髓池中鞘内接种 1×108 活螺旋体，而 5 只恒河猴未受感染，并在去除等体积的 CSF 后接受 1 mL 的 RPMI 1640 培养基。体内伯氏疏螺旋体感染的建立通过至少尸检组织样本的阳性培养物来证实。第一组动物研究了两周，包括两只对照动物（其中一只用阿瑞匹坦治疗）、两只感染和未治疗的动物以及两只用阿瑞匹坦治疗的感染动物。第二组动物研究了 4 周，包括三只对照动物（其中一只用阿瑞匹坦治疗）、五只感染和未治疗的动物以及四只用阿瑞匹坦治疗的感染动物。动物每天口服阿瑞匹坦的平均剂量为 28 ± 6 mg/kg，并在接种前 2 天开始药物治疗。这些剂量与 NHP 所选药物的标准兽医治疗方案一致，并且研究持续 4 周，排除了伯氏疏螺旋体感染后 8 周发生的神经病理学发展。

研究领域：GPCR/G Protein | Neuronal Signaling | Anti-infection

作用靶点：Neurokinin Receptor | Bacterial | HIV | Antibiotic

参考文献：[1]. Martinez AN, et al. Aprepitant limits in vivo neuroinflammatory responses in a rhesus model of Lyme neuroborreliosis. J Neuroinflammation. 2017 Feb 15;14(1):37.

[2]. Bayati S, et al. Inhibition of tachykinin NK1 receptor using aprepitant induces apoptotic cell death and G1 arrest through Akt/p53 axis in pre-B acute lymphoblastic leukemia cells. Eur J Pharmacol. 2016 Nov 15;791:274-283.

[3]. Mannangatti P, et al. Differential effects of aprepitant, a clinically used neurokinin-1 receptor antagonist on the expression of conditioned psychostimulant versus opioid reward. Psychopharmacology (Berl). 2017 Feb;234(4):695-705.

[4]. Barrett JS, et al. Pharmacologic rationale for the NK1R antagonist, aprepitant as adjunctive therapy in HIV. J Transl Med. 2016 May 26;14(1):148.