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Tauroursodeoxycholate sodium 是一种内质网 (ER) 应激抑制剂 |MCE

已有 237 次阅读 2024-9-23 09:39 |系统分类:科研笔记

Tauroursodeoxycholate (sodium) | 牛磺熊去氧胆酸钠

MCE 国际站：Tauroursodeoxycholate (sodium)

中文名：牛磺熊去氧胆酸钠

CAS：35807-85-3

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：4°C, sealed storage, away from moisture

生物活性：Tauroursodeoxycholate (Tauroursodeoxycholic acid; TUDCA) sodium 是一种内质网 (ER) 应激抑制剂。 Tauroursodeoxycholate 显着降低细胞凋亡分子的表达，例如 caspase-3 和 caspase-12。 Tauroursodeoxycholate 还抑制 ERK。 IC50 和目标：ERK^[1]Caspase-3、Caspase-12^[2]

体外：牛磺熊去氧胆酸盐 (TUDCA) 通过 PKCα 诱导丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶 1 (MKP-1)，抑制 ERK 磷酸化，从而抑制血管平滑肌细胞 (VSMC) 的活力和迁移。 Tauroursodeoxycholate 通过 Ca²⁺ 依赖性 PKCα 易位抑制 ERK，从而抑制 VSMC 的增殖和迁移。 Tauroursodeoxycholate 可防止血小板衍生生长因子 (PDGF) 和血管损伤诱导的 MMP-9 表达。使用特异性 si-RNA 敲低 MKP-1 可恢复 Tauroursodeoxycholate (200 μM) 降低的 VSMC 活力，这表明 Tauroursodeoxycholate 的抗增殖作用取决于 MKP-1 的表达^[1]。

体内：使用免疫组织化学法检测增殖细胞核抗原 (PCNA) 和转移酶 dUTP 缺口末端标记 (TUNEL) 测定，检查牛磺熊去氧胆酸盐 (TUDCA) 对体内 VSMC 增殖和凋亡的影响。 Tauroursodeoxycholate（10、50 和 100 mg/kg）以剂量依赖性方式增加受损组织的 caspase 3 活性，表明 Tauroursodeoxycholate 诱导新内膜中 VSMC 的凋亡。使用受伤的组织，在受伤后 1 周与正常对照相比，进一步检查和比较 ERK 和 MMP-9 表达的磷酸化水平。球囊损伤增加了组织中 ERK 的磷酸化和 MMP-9 的表达。 Tauroursodeoxycholate（10、50 和 100 mg/kg）以剂量依赖性方式抑制 ERK 和 MMP-9 表达的磷酸化^[1]。牛磺熊去氧胆酸盐 (TUDCA) 是一种亲水性胆汁酸。牛磺熊去氧胆酸盐作为细胞保护剂可改善肝功能，并可通过减少内质网应激和细胞凋亡来预防肝细胞癌。牛磺熊去氧胆酸盐显着降低凋亡分子的表达，如 caspase-3、caspase-12、C/EBP 同源蛋白、c-Jun N-末端激酶 (JNK)、激活转录因子 4 (ATF4)、X-box 结合蛋白 (XBP) )，以及 Ang II 诱导的 ApoE^-/- 小鼠中的真核起始因子 2α (eIF2α) (p<0.05)。 Tauroursodeoxycholate 减少 ApoE^-/- 小鼠中血管紧张素 (Ang) II 诱导的腹主动脉瘤 (AAA) 形成。 Tauroursodeoxycholate 以 0.5 g/kg/天的剂量用于治疗 Ang II 诱导的 ApoE^-/- 小鼠（ER 应激抑制剂组）。收缩压（141.3±5.6 mmHg vs 145.9±8.9 mmHg；p>0.05）和总胆固醇水平（663.6±88.7 mg/dL vs 655.7±65.4 mg/dL；p>0.05）在 AAA 模型之间没有差异组和牛磺熊去氧胆酸盐组。此外，与 AAA 模型组相比，牛磺熊去氧胆酸盐组的最大主动脉直径明显更小（0.95±0.03 mm vs 1.79±0.04 mm；p<0.05）。牛磺熊去氧胆酸盐组的 AAA 病变面积也小于 AAA 模型组（0.37±0.03 mm² vs 1.51±0.06 mm²；p<0.05） ^[2]。

细胞试验：使用 Ez-Cytox 测量细胞活力和增殖。将 VSMC（5×103 个细胞）接种到装有平滑肌细胞生长培养基 2 (SMCGM2) 的 96 孔板上并进行培养。血清饥饿后，将牛磺熊去氧胆酸盐（0、50、100 和 200 μM）添加到 hVSMC，有或没有 1,2-双（邻氨基苯氧基）乙烷-N,N,N',N'-四乙酸四(乙酰氧基甲基)酯(BAPTA，10μM)和7-羟基星形孢菌素(H7，10μM)并培养24小时。为了评估牛磺熊去氧胆酸对 PDGF 刺激的 hVSMC 增殖的影响，将 hVSMC 接种到 96 孔板中并进行培养。血清饥饿后，将牛熊去氧胆酸（0、50、100 和 200 μM）添加到 hVSMC（有或没有 PDGF-BB (50 ng/mL)）中并培养。在每孔中添加 10 μL Ez-Cytox 后，通过测量 450 nm 处的光密度来评估细胞活力[1]。

动物体内实验:大鼠[1] 用联合麻醉剂（氯胺酮，70 mg/kg；赛拉嗪，7 mg/kg ip）麻醉 Sprague-Dawley 大鼠。牛磺熊去氧胆酸盐每天口服一次，以不同浓度（即媒介物、10、50和100mg/kg）持续2周。用4%甲醛灌注固定颈动脉，然后将组织包埋于石蜡中，切片（8μm）用H&E染色[1]。小鼠[2] 30只8周龄ApoE-/- C57BL/6雄性小鼠随机分为三组（每组n=10）：（i）假手术并注射生理盐水（0.9%）作为载体（正常）：团体）; (ii) 将微型渗透泵皮下植入 ApoE-/- 小鼠的右侧，在 28 天的时间内释放 Ang II (1000 ng/kg/min)（AAA 模型组）； (iii) AAA模型小鼠每天用牛磺熊去氧胆酸盐在饮用水中以0.5g/kg/天的剂量治疗4周(牛磺熊去氧胆酸盐组)。 Ang II 输注 28 天后处死小鼠[2]。

研究领域：MAPK/ERK Pathway | Stem Cell/Wnt | Apoptosis | Metabolic Enzyme/Protease

作用靶点：ERK | Caspase | Apoptosis | Endogenous Metabolite

参考文献：[1]. Kim SY, et al. Tauroursodeoxycholate (TUDCA) inhibits neointimal hyperplasia by suppression of ERK via PKCα-mediated MKP-1 induction. Cardiovasc Res. 2011 Nov 1;92(2):307-16.

[2]. Qin Y, et al. Tauroursodeoxycholic Acid Attenuates Angiotensin II Induced Abdominal Aortic Aneurysm Formation in Apolipoprotein E-deficient Mice by Inhibiting Endoplasmic Reticulum Stress. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2017 Mar;53(3):337-345.