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Ritlecitinib 是一种具有口服活性的选择性 JAK3 抑制剂 |MedChemExpress (MCE)

已有 307 次阅读 2024-9-23 09:29 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：Ritlecitinib

CAS：1792180-81-4

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Ritlecitinib (PF-06651600) 是一种具有口服活性的选择性 JAK3 抑制剂，IC₅₀ 为 33.1 nM^{[1]。 IC50 和目标：IC50：33.1 nM (JAK3)^[1]}

体外：Ritlecitinib 是一种有效的 JAK3 选择性抑制剂，可抑制 JAK3 激酶活性，IC₅₀ 为 33.1 nM，但对 JAK1 没有活性 (IC₅₀>10 000 nM)， JAK2 和 TYK2。 Ritlecitinib 抑制由 IL-2、IL-4、IL-7 和 IL-15 引起的 STAT5 磷酸化，IC₅₀ 值分别为 244、340、407 和 266 nM。 Ritlecitinib 还抑制由 IL-21 引起的 STAT3 磷酸化，IC₅₀ 为 355 nM。 T 细胞分化试验中的功能评估表明，在 Th1 条件下 5 天后，Ritlecitinib 抑制 Th1 和 Th17 分化，通过 IFNγ 测量，在 Th17 条件下 6 天后，IL-17 产生，IC₅₀ 值分别为 30 nM 和 167 nM。 Ritlecitinib 还抑制 Th1 和 Th17 功能，通过抑制细胞中的 IFNγ 产生 (IC₅₀=48 nM) 和 IL-17 产生 (IC₅₀=269 nM) 来衡量在用 PF-06651600^[1] 治疗之前已经分化和休息。

体内：在大鼠佐剂性关节炎 (AIA) 模型中，Ritlecitinib 减少爪肿胀，未结合的 EC₅₀ 为 169 nM。同样，当以 30 或 100 mg/kg 的治疗剂量或以 20 和 60 mg/kg 的预防剂量给药时，Ritlecitinib 显着降低了实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 小鼠模型的疾病严重程度。 Ritlecitinib 在这两种炎症和自身免疫性疾病啮齿动物模型中的疗效表明，JAK3 选择性抑制足以对人类疾病产生疾病缓解作用^[1]。

细胞试验：为了研究 PF-06651600 对分化后 Th17 细胞的影响，洗涤倾斜的 Th17 细胞，用培养基静置过夜，并重悬于含有与倾斜期间相同浓度的细胞因子但不含抗 CD3 或抗 CD28 抗体的培养基中， 10 种不同浓度的 PF-06651600 存在另外 2 天。第 9 天，从每个孔中收集上清液并测定 IL-17A[1]。

动物体内实验:使用大鼠佐剂诱导的关节炎的治疗剂量范例在体内评估 PF-06651600 抑制 JAK3 的效果。当单个后爪体积测量表明单个后爪增加 0.2 mL（或更大）时，将动物随机分配到治疗组。 PF-06651600 的每日治疗通过口服管饲进行。实验1的处理组为：80、15或6mg/kg的PF-06651600或载体(2%吐温80/0.5%甲基纤维素/去离子水)。实验2的处理组为：30、10和3mg/kg的PF-06651600或媒介物(0.5%甲基纤维素/去离子水/1mEQ盐酸)。实验3的处理组为：10、1、0.3和0.1mg/kg的PF-06651600或媒介物(0.5％甲基纤维素/去离子水/1mEQ盐酸)。治疗持续 7 天[1]。

研究领域：Epigenetics | Protein Tyrosine Kinase/RTK | JAK/STAT Signaling | Stem Cell/Wnt

作用靶点：JAK

参考文献：[1]. Telliez JB, et al. Discovery of a JAK3-Selective Inhibitor: Functional Differentiation of JAK3-Selective Inhibition over pan-JAK or JAK1-Selective Inhibition. ACS Chem Biol. 2016 Dec 16;11(12):3442-3451.