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ARV-771 是一种有效的 BET PROTAC |MedChemExpress (MCE)

已有 283 次阅读 2024-9-20 09:55 |系统分类:科研笔记

MCE 国际站：ARV-771

CAS：1949837-12-0

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：ARV-771 是一种有效的 BET PROTAC，基于 E3 连接酶 von Hippel-Lindau，K_d 为 34 BRD2(1)、BRD2(2)、BRD3(1)< 的 nM、4.7 nM、8.3 nM、7.6 nM、9.6 nM 和 7.6 nM /b>、BRD3(2)、BRD4(1) 和 BRD4(2)^{[1]。 IC50 和目标：Kd：4.7 nM (BRD2)、7.6 nM (BRD3)、7.6 nM (BRD4)^[1]IC50：<1 nM（c-MYC 蛋白）^[1]}

体外：ARV-771 是一种基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术的小分子泛 BET 降解剂，与 BET 抑制相比，它在 CRPC 细胞模型中的疗效显着提高。 ARV-771 在 22Rv1 细胞中有效降解 BRD2/3/4，DC₅₀ 小于 5 nM。 c-MYC 蛋白是 BET 蛋白的下游效应子。用 ARV-771 处理会导致 c-MYC 耗尽，IC₅₀ 小于 1 nM。 ARV-771 对 22Rv1、VCaP 和 LnCaP95 细胞系显示出强烈的抗增殖作用。 ARV-771 治疗对与细胞凋亡一致的细胞形态有显着影响。在 VCaP 细胞中用 10 nM ARV-771 处理后，FL-AR 和 AR-V7 mRNA 下调。 ARV-771 对 VCaP 细胞中的许多 AR 调节基因具有抗雄激素作用^[1]。

体内：每天皮下注射 10 mg/kg ARV-771 3 天，对携带 AR-V7+ 22Rv1 肿瘤异种移植物的未阉割雄性 Nu/Nu 小鼠进行治疗，导致 BRD4 和 c-MYC 水平分别下调 37% 和 76%，分别在肿瘤组织中。在 ARV-771 治疗后，在 22Rv1 肿瘤中观察到 AR-V7 水平显着下调^[1]。

细胞试验：ARV-771 溶解在 DMSO 中。 22Rv1 细胞（每孔 5,000 个细胞）使用按 1:3 连续稀释的 ARV-771 给药，以获得 72 小时的 10 点剂量曲线。添加 CellTiter-Glo 发光细胞活力测定，并在光度计上读取板的读数。使用 GraphPad Prism 软件[1] 分析和绘制数据。

动物体内实验:小鼠：荷瘤小鼠接受 ARV-771（5、10、30、50 mg/kg）治疗长达 3 周，具体取决于实验。最终剂量后8小时处死小鼠。收获血浆和组织并快速冷冻以供进一步分析[1]。

研究领域：PROTAC | Epigenetics

作用靶点：PROTACs | Epigenetic Reader Domain

参考文献：[1]. Raina K, et al. PROTAC-induced BET protein degradation as a therapy for castration-resistant prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Jun 28;113(26):7124-9.