RNA干扰（RNAi）技术近年来因其在基因表达调控领域的巨大潜力，逐渐成为治疗遗传性疾病和癌症等重大疾病的前沿技术。然而，RNA的递释效率及其安全性一直是其临床应用中的关键难题。虽然已有如N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）和脂质纳米颗粒（LNP）等RNA递释系统在临床使用，但它们在细胞内溶酶体的逃逸效率仍然较低（仅为1-4%），限制了其疗效。

外泌体，作为天然的纳米级细胞外囊泡，因其出色的生物相容性、稳定性、长效的体内循环时间以及精准的组织靶向能力，逐渐成为优化RNA递释的研究热点。然而，天然外泌体进入细胞主要依赖内吞作用，导致RNA分子易在溶酶体中被迅速降解，从而限制了其递释效率。

为克服这一难题，研究团队创新性地采用外泌体工程化可控修饰策略，定量化调控了不同种类外泌体中胆固醇的含量（如牛奶外泌体、生姜外泌体、肿瘤细胞来源的外泌体等），并利用透射电子显微镜等技术对其进行了全面表征。研究结果表明，外泌体膜中胆固醇含量的增加显著增强了其与靶细胞膜的相互作用，促使外泌体通过膜融合而非内吞途径进入细胞，大幅降低了溶酶体降解的限制。分子模拟研究同时揭示，富含胆固醇的外泌体具有更强的膜变形能力，能扩大其与细胞膜的接触面积，从而通过膜融合机制将siRNA直接高效递送至细胞质内。

在体外实验中，富含30%胆固醇的牛奶外泌体（30% Chol/MEs）成功递送了PLK1 siRNA，显著下调了PLK1 mRNA和蛋白表达水平，诱导了肿瘤细胞凋亡，其效果明显优于传统的转染试剂Lipo 2000和RNAiMAX。体内实验进一步证实，30% Chol/MEs/siPLK1通过口服或静脉注射方式，在小鼠结直肠肿瘤模型中均能有效抑制肿瘤生长，展示了其作为基因治疗载体的良好潜力。