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MCE 国际站:CRT0066101 (dihydrochloride)
CAS:1883545-60-5
品牌:MedChemExpress (MCE)
存储条件:4°C, sealed storage, away from moisture
生物活性:CRT0066101 dihydrochloride 是一种有效的特异性 PKD 抑制剂,对 PKD1、2 和 3 的 IC50 值分别为 1、2.5 和 2 nM。 IC50 和目标:IC50:1 nM (PKD1)、2.5 nM (PKD2)、2 nM (PKD3)[1]
体外:CRT0066101 在包括 A549(肺)和 MiaPaCa-2(胰腺)在内的多种癌细胞类型中特异性阻断 PKD1/2 活性并且不抑制 PKCα/PKCβ/PKCε 活性。 CRT0066101 显着抑制 Panc-1 细胞增殖,IC50 值为 1 µM。用 CRT0066101 处理导致 Panc-1 细胞凋亡诱导 6-10 倍。 CRT0066101 显着降低 Colo357、Panc-1、MiaPaCa-2 和 AsPC-1 细胞的细胞增殖,但对 Capan-2 细胞有适度的作用。 CRT0066101 (5 µM) 在 Panc-1 和 Panc-28 细胞中阻断基础和 NT 诱导的 pS916-PKD1/2(激活的 PKD1/2)。 CRT0066101 降低 Panc-1[1] 中 PKD 依赖性 NF-κB 激活和 NF-κB 依赖性基因表达。
体内:口服该药物后 6 小时可检测到 CRT0066101 的最佳治疗浓度 (8 µM)。口服 CRT0066101 (80 mg/kg/天) 28 天可显着消除 Panc-1 皮下异种移植模型中的 PaCa 生长。经处理的肿瘤外植体中激活的 PKD1/2 表达受到显着抑制,口服给药后 2 小时内达到 CRT0066101 的肿瘤峰值浓度 (12 µM)。此外,在 Panc-1 原位模型中口服(80 毫克/千克/天)CRT0066101 21 天可在体内有效阻断肿瘤生长。 CRT0066101 显着降低 Ki-67+ 增殖指数,增加 TUNEL+ 凋亡细胞 (p<0.05),并消除 NF-κB 依赖性蛋白的表达,包括细胞周期蛋白 D1、存活蛋白和 cIAP-1 [1]。
动物体内实验:小鼠:Panc-1 细胞植入后 19 天,肿瘤面积平均为 0.3 cm2,并随机分为以下组(每组 n=8 只小鼠): (a) 载体(对照)通过口服强饲法施用 5% 葡萄糖(b) 每日一次口服强饲法将 80 mg/kg CRT0066101 溶解在 5% 葡萄糖中。每 2 至 3 天用卡尺测量肿瘤的二维尺寸,并通过长度乘以宽度来计算面积。在 CRT0066101 治疗组中,治疗持续至肿瘤达到指定尺寸限制 (1.44 cm2) 或直至第 24 天。使用 Student t 检验和 Fisher 精确检验与 p[1] 比较各组之间的最终肿瘤面积。
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研究领域:Apoptosis
作用靶点:PKD
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参考文献:[1]. Harikumar KB, et al. A novel small-molecule inhibitor of protein kinase D blocks pancreatic cancer growth in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2010 May;9(5):1136-46.
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