根据生物钟周期计时服药效果会更好吗？将药物给药时间与个体昼夜节律相结合可能增强治疗的效果。本月《柳叶刀》杂志临床医学上的一项新分析表明： 根据机体内源性昼夜节律适时给药可提高疗效。研究显示，如果考虑到患者个人的身体生物时钟的因素，药物确实会发挥更好的效果。这项研究首次发现，根据个人的 "时间类型"--是夜猫子还是早起的鸟儿--来确定降压药的服用时间，可以降低心脏病发作的风险。 

根据昼夜节律来确定用药时间的新发现，是昼夜节律医学或 "时间疗法 "领域的重大进展。越来越多的研究表明，这种方法可以减少副作用，提高各种疗法的疗效，包括疫苗、癌症治疗以及治疗抑郁症、青光眼、疼痛、癫痫发作和其他疾病的药物治疗。在临床实践中，尽管已经进行了几十年的研究，但医生在开处方时仍然很少考虑一天中的用药时间。 

Dr. Dyar（München's Institute for Diabetes and Cancer）认为：“我们才刚刚开始以一种令人兴奋的新方式来对待病人的医疗问题。时间疗法是一个快速发展的领域，我们将很快会看到越来越多的研究关注'个性化时间疗法'，不仅是高血压领域，还可能是其他临床领域”。 

      长期以来，降压药一直是慢性疗法（chronotherapy）的主战场。毕竟，血压遵循昼夜节律，早上达到峰值，晚上下降。糖尿病、肾病和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血压会在一夜之间健康下降。一些医生建议在睡前服用降压药，以恢复这种下降趋势。但研究结果喜忧参半，因此近年来 "睡前服用 "已不再是一个普遍的建议。 

但是争论仍然存在，2019 年西班牙的一项大型研究发现，睡前服用剂量的益处很大，结果引来了质疑。University of Dundee(苏格兰）2022年进行了一项规模更大的随机对照研究（TIME ），将21000多人分配到晨服或夜服高血压药物的队列中，历时数年，结果发现心血管疾病的治疗效果并无差异。Dr. MacDonald说：“我们做这项研究时认为，夜间服用降压药可能会更好。但在心脏病发作、中风或血管性死亡方面并无差异。” 

研究人员随后根据参与者是晚睡晚起的 "夜猫子 "还是早睡早起的 "晨云雀 "对研究结果进行分类，对5358名"时间疗法"参与者的分析发现了以下结果： 睡前服药的 "夜猫子"的因心脏病发作住院的风险至少减低 34%。相比之下，早上服药的"夜猫子"心脏病发作风险至少高出 62%。而 "晨云雀”的情况恰恰相反，早上服药的心脏病发作风险降低了11%，而晚上服药的心脏病发作风险则升高了11%。 

这种个体化疗法可以解释，为什么之前的一些“时间疗法”未能显示益处。因为那些研究并没有像本研究那样对用药时间进行个体化设计。而个体化可能是昼夜节律医学取得成功的关键。“个体化时间类型”似乎是服用降压药时需要考虑的一个重要变量。“时间疗法”的研究已经进行了几十年，我们知道一天中的不同给药时间很重要。但以往的研究并没有考虑到每个人的“个性化时间类型”。这是以往研究的缺失部分。 

 除了治疗高血压，身体的其他部位呢？我们身体的几乎所有细胞都有“昼夜节律钟”，这些生物时钟会根据每天的环境提示同步运转，包括光-暗、活动-休息和进食-禁食周期。据估计，50% 的处方药都会击中体内具有昼夜节律模式的目标。因此，专家们推测，让药物与人体时钟同步可能会提高许多药物的疗效。 

FDA批准的一些药物已经在标签上标明了服用时间的建议，以提高疗效或限制副作用，其中包括失眠药安眠酮（Ambien）、艾滋病抗病毒药Atripla和降胆固醇药Zocor的睡前或晚上服用时间。还有一些药物需要在一天的最后一餐时或餐后服用，如长效胰岛素 Levemir 和心血管药物 Xarelto。质子泵抑制剂Nexium和注意力缺陷/多动症药物Ritalin则建议早上服用。 

人们对“时间疗法”的兴趣正在扩大。在过去25年中发表的有关慢性疗法的论文中，约有1/3是过去5年中发表的。2024年5月召开的生物节律研究学会（Society for Research on Biological Rhythms）会议上，有一场为期一天的专门会议，目的是让临床医生尽快掌握相关知识，为患者服务。一个称为 "国际昼夜节律健康诊所协会 "的组织，也正试图将昼夜节律医学的研究成果带给临床医生和他们的病人，并支持相关研究。 

尽管最近的研究表明，注意昼夜节律可以为各种治疗带来益处，而忽视昼夜节律也会带来问题。MIT 发表在4 月份Science Advances杂志上的一项研究中，观察了由人类细胞制备的工程肝脏，发现有 300 多个基因按照昼夜节律运行，其中的许多基因在药物代谢中发挥作用。他们还发现，昼夜节律模式会影响对乙酰氨基酚和阿托伐他汀的毒性。研究人员说，确定一天中服用这些药物的时间，可以最大限度地提高药效，减少不良反应。 

免疫系统工作也有昼夜节律。2023年发表在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上的一项疫苗研究中发现，以色列150万人的数据显示，在一天较早时间接种第二剂辉瑞 mRNA COVID 疫苗的儿童和老年人中，因感染COVID-19 病毒而住院的机率比晚上接种的人药低约36%。2024年在一项多中心、对1663名晚期癌症患者的免疫疗法研究分析中发现，在一天中较早时间进行的治疗，与较长存活时间和较长无癌症进展存活期相关。研究显示选定的转移性癌症患者似乎在很大程度上受益于较早时间的治疗输液，这与免疫细胞功能和迁移中的生理节律一致。但是，这些发现还需要进行进一步的前瞻性随机试验，来确定对最佳治疗时间的建议。 

其他研究也表明或正在调查潜在的时间疗法对抑郁症、青光眼、呼吸道疾病、中风治疗、癫痫和手术中使用的镇静剂可能带来的好处。那么为什么医疗保健提供者没有在更多处方中增加时间因素呢？ Dyar表示，“缺少更可靠的数据。”其他研究或正在进行的研究还表明，“昼夜时间疗法”对抑郁症、青光眼、呼吸系统疾病、中风、癫痫以及手术使用镇静剂也可能带来的潜在的益处。那么，为什么医疗上并没有在更多处方中引入“时间疗法”呢？专家认为这主要是缺乏更加可靠的研究数据。 

那么您是否现在就应该使用昼夜节律疗法？专家认为，在医生使用“昼夜节律疗法”和医疗机构将其纳入治疗建议之前，还需要进行更多的研究。但对于某些患者来说，昼夜节律给药也许值得一试：比如血压控制不佳的夜猫子。夜间服用降压药可能对 "晚睡型 "的人有帮助。当然，患者不应自行改变用药计划。应该遵循医生可能考虑的其他因素，比如晚上服用降压利尿剂可能会导致更频繁的夜间排尿。 

这项研究中，是通过生物钟问卷形式，来确定参与者在工作日和休息日入睡和起床时间的，也由参与者自己对几个相关问题的回答，来确认是“晨云雀”还是“夜猫子”的生物钟类型。如果医生认为将剂量时间与时间型相匹配会有帮助，他们可以考虑这样做。不过，目前的研究只是一项观察性研究，医务人员需要获得高血压个性化“时间疗法”更深入的研究数据,来确认“时间疗法”的可行性。至于儿童和老年人接种疫苗时，把COVID-19 疫苗或其他可能的疫苗的接种时间，安排在上午晚些时候到下午早些时候，可能会给个人带来一些益处，但是会给公共健康带来更大的益处。 

1.       Effect of timed dosing of usual antihypertensives according to patient chronotype on cardiovascular outcomes: the Chronotype sub-study cohort of the Treatment in Morning versus Evening (TIME) study.  EClinicalMedicine Lancet, May 13, 2024 

2.       Effect of immunotherapy-infusion time of day on survival of patients with advanced cancers: a study-level meta-analysis. ESMO Open. Vol 9:2, 2024