肿瘤浸润性骨髓细胞（TIMs）是参与肿瘤免疫逃逸的重要细胞群，其功能受多种表观遗传机制的调控，但RNA-甲基腺苷（m6A）修饰控制TIMs的精确调控模式尚不清楚。

浙江大学医学院在《Molecular Cell》期刊发布题为"Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m6A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells"的文章，报道了乳酸化驱动的METTL3介导的RNA m6A修饰促进TIMs免疫抑制的相关研究。

研究背景

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的功能障碍或衰竭会导致肿瘤免疫逃避和进一步的恶性发展，癌症免疫疗法通过重新激活TILs的功能，为多种类型的癌症带来了新的希望。

RNA N6 -甲基腺苷（m6A）修饰由甲基转移酶样3 （METTL3）/ 甲基转移酶样14（METTL14） / Wilms ' -肿瘤1-关联蛋白（WTAP）复合物催化，在mRNA修饰中最为常见，其中METTL3为复合物的催化核心，而METTL14和WTAP是调节亚基。越来越多的研究表明，m6A修饰在调节多种细胞功能中起着关键作用， 且m6A小分子靶向抑制剂在急性髓系白血病中表现出强烈的抗肿瘤反应，然而，m6A甲基化是否调节TIMs中免疫抑制表型尚未明确，此外，乳酸已被证明可以通过抑制T细胞和自然杀伤细胞（NK）加速肿瘤进展，且乳酸化作为一种表观修饰可直接刺激染色质的基因转录。

技术手段

实验材料：肿瘤浸润性骨髓细胞（TIMs）、小鼠动物模型等；

研究方法：ChIP-qPCR、Co-IP、LC-MS等；

主要研究内容

通过实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）、免疫印迹和流式细胞分析发现，从患癌肿瘤分离出的小鼠细胞中的METTL3相比于无肿瘤小鼠高，METTL3 mRNA表达在包括结肠癌在内的多种肿瘤组织中上调，METTL3表达是预测结肠癌预后的独立危险因素，且通过分别建立野生型和髓细胞METTL3特异性敲除的小鼠MC38结肠肿瘤模型观察得METTL3缺乏的骨髓细胞可限制肿瘤进展等。

作者利用分子操作环境下的分子对接来预测L-乳酸分子与METTL3的甲基转移酶结构域或锌指结构域之间的结合亲和力，利用液相色谱-质谱（LC-MS）鉴定了METTL3的修饰位点，包括K281和K345，发现Kla确实存在于METTL3上，在与MC38肿瘤细胞共培养24小时和肿瘤浸润的髓源性抑制细胞后，髓源性巨噬细胞中也可以检测到METTL3的乳酸化，作者还利用免疫印迹、细胞转染等方法证明了METTL3乳酸化增强了靶序列RNAm6A修饰。

研究结论

总而言之，该研究强调了乳酸化驱动的METTL3介导的RNA m⁶A修饰对促进肿瘤浸润性骨髓细胞免疫抑制能力的重要性，有可能作为一种新的免疫治疗策略来干预结直肠癌，为肿瘤免疫治疗提供了新的依据。