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Nat Chem:新加坡国立大学吴杰团队通过芳烃、乙烯和杂环芳烃的模块化组装合成1,2-芳杂芳基乙烷

已有 122 次阅读 2024-7-2 10:19 |系统分类:博客资讯

2024年6月27日,新加坡国立大学吴杰教授团队Nature Chemistry期刊上发表了一篇题为“Modular assembly of arenes, ethylene and heteroarenes for the synthesis of 1,2-arylheteroaryl ethanes”的研究成果。


这项研究提出了一种利用原料化学品,包括乙烯、芳烃和杂环芳烃,直接组合1,2-芳基杂环芳基乙烷的模块化方法,从而快速合成多样化的生物活性分子。


论文通讯作者为张为钢、吴杰;第一作者为刘涛


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大宗化学品原料的模块化组装合成精细化学品是有机合成核心驱动力之一,特别是在药物开发领域的进展中起着至关重要的作用。1,2-芳基杂芳基乙烷结构由于其在药物中的潜在应用而备受关注,已报道的此类化合物超过49,000种,其中大约31%被应用于各种生物活性研究中。然而,这些化合物的传统合成方法存在诸多限制,包括需要预功能化的合成子、复杂的合成路径、受限的底物适用范围,尤其是在合成复杂结构时往往难以实现。乙烯作为全球化学工业中使用最广泛的原料之一,是现代化学工业的基石。在2022年,乙烯的产量已超过2.23亿吨,但绝大部分乙烯被用于其他大宗化学品的合成,如聚乙烯、氯乙烯、环氧乙烷等。相比于乙烯在大宗化学品合成上的应用,其在精细化学品合成上十分有限,主要是因为其反应性难以控制、分子结构简单、气态原料不利于放大合成等。与此同时,芳烃和杂环芳烃是最基本且广泛的芳基和杂芳基团来源,其优势远超过了(杂)芳基卤化物和(杂)芳基金属试剂。鉴于这些因素,是否可以通过模块化方式从这些最丰富和最基本的原料化学品中组装这些高价值的类药化学品?


但是这一反应的实现存在诸多挑战,如乙烯相对其他普通烯烃反应性较差,但在剧烈环境下,如高温高压,乙烯又容易发生聚合;另外,挑战也来自于三组分反应中选择性问题。新加坡国立大学化学系吴杰教授及其团队长期致力于乙烯的双官能团化反应(Chem 2022, 9, 472–482; Chem 2019, 5, 192–203)。为了应对上述挑战,他们发展了乙烯、芳烃和杂环芳烃的模块化组装合成多样性的类药1,2-芳杂芳基乙烷。该反应的成功实现基于光诱导能量转移催化促使芳基锍盐发生均裂生成芳基自由基,并与乙烯和杂环芳烃发生极性匹配的自由基串联反应。这一策略不仅简化了1,2-芳杂芳基乙烷的合成,而且能进一步推广到乙烯的其他双官能团化反应,如1,2-三氟甲基杂芳基化、1,2-羟基杂芳基化、1,2-双杂芳基化,以及丙烯和其他普通单取代末端烯烃的1,2-芳基杂芳基化反应,体现了该反应策略的通用性。该方法还能实现多种结构复杂的药物分子的后期修饰,作者用乙烯或丙烯作为C2合成子将多种生物活性分子进行了链接,得到了多种复杂类药化合物,进一步体现了该反应相比于传统合成方法的优势性。另外,作者还将该反应应用于生物活性分子及其衍生物的合成,体现了该反应在药物发现中的潜在应用。最后,作者利用循环流系统实现了该反应的高效十克级放大,为未来光催化的气/液/固三相反应的实验室放大应用提供了借鉴意义。


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图1:1,2-芳基杂芳基乙烷的合成。


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图2:反应发展及其机理。


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图3:反应底物范围。


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图4:反应应用及其放大。


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图5:反应策略拓展。


目前该团队正在进一步推广气态烯烃的双官能团化反应,希望可以开发气态烯烃的多样模块化双官能团化反应的通用策略,推动化工原料在高价值的精细化学品合成中的应用。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41557-024-01560-7

编辑 |余 荷

排版|王大雪

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