论文亮点

文章报道了全球首例慢性格林巴利综合征（CIDP）患者接受嵌合抗原受体工程化T细胞（CAR-T细胞）治疗后随访1年期的结果，系统解析了BCMA-CD19双特异性CAR-T细胞用于治疗难治性/复发性CIDP的可行性、耐受性和疗效，深入探讨了CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病的广阔前景（图1）。

图1 靶向BCMA和CD19的双特异性CAR-T细胞工作原理示意图

论文导读

近日，徐州医科大学肿瘤生物治疗研究所郑骏年、施明研究团队联合徐州医科大学附属医院崔桂云研究团队在hLife上发表了题为“BCMA-CD19 bispecific CAR-T therapy in refractory chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy”的研究论文。文章报道了全球首例复发/难治性慢性格林巴利综合征患者接受双特异性CAR-T治疗并取得确切疗效的治疗过程，重点报道患者接受治疗后的临床指征变化，并且讨论了CAR-T细胞疗法治疗自身免疫疾病的安全性，展示出CAR-T细胞疗法在治疗复发/难治性自身免疫性疾病中的广阔前景。

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目前，嵌合抗原受体工程化T细胞（CAR-T）疗法已在血液恶性肿瘤中取得临床疗效突破，并且在以系统性红斑狼疮（SLE）为代表的自身免疫性疾病中显示出巨大潜力。CD20和CD19是B细胞表面标记物，但在长寿命浆细胞中不表达。因此，靶向CD19或CD20的CAR-T细胞只能杀伤B细胞，而无法清除浆母细胞，而后者在自身免疫性疾病中或发挥重要作用。而B细胞成熟抗原（BCMA）在浆母细胞和长寿浆细胞中表达，因此，开发同时靶向CD19和BCMA的双特异性CAR-T细胞或可覆盖B细胞的全部谱系（图2）。本研究报道了全球首例接受双靶点CAR-T治疗的复发/难治性CIDP患者，并取得确切疗效。

图2 B细胞表面抗原谱系分布图

慢性格林巴利综合征（CIDP）是一种罕见的自身免疫疾病，以难治性、复发性周围神经和神经根损伤为特征，可导致严重的后遗症。本研究招募了一名患有CIDP的44岁男性，表现为肢体远端麻木和无力的反复发作。肌电图检查结果为周围神经病变（髓鞘及轴索均受累），腰穿脑脊液化验有“蛋白-细胞分离”现象，神经节苷脂抗GM4和GD3 IgG抗体阳性，同时通过相关检查和查体除外了POMES综合征、腓骨肌萎缩症等需鉴别的疾病。根据2021年欧洲神经病学学会/周围神经学会CIDP诊疗指南，该患者诊断为远端型CIDP。患者在首次发病期间给予静脉注射免疫球蛋白（IVIg，0.4 g/kg/天，连续5天）和甲强龙冲击治疗（500 mg/天，连续3天）。症状改善后，患者被转入康复科，继续口服皮质类固醇（20-60 mg/d）。初始治疗后第三个月疾病复发，患者因担心副作用拒绝使用糖皮质激素，故再次接受静脉注射免疫球蛋白治疗。患者每4周接受1次静脉注射免疫球蛋白治疗（1 g/kg）以防止复发。初次治疗后第6个月，患者出现进行性双下肢麻木、无力，后经环磷酰胺（CTX，首剂2.0 g，随后每月0.8 g，总剂量10 g）和利妥昔单抗（375 mg/m²，每周1次，连用4周为1个周期）治疗仍不能控制病情进展。期间，患者因经济原因又接受了2次甲基强的松龙冲击治疗（图3）。在入组评估时，患者整体状态非常糟糕，肢体麻木严重，无法独立行走超过20米的距离，日常活动大部分依靠轮椅进行。

图3 患者治疗历史时间轴

患者经过慎重考虑来到徐州医科大学附属医院神经内科咨询CAR-T细胞疗法，神经内科、血液内科以及细胞中心团队多次讨论后决定为其进行BCMA-CD19双特异CART细胞治疗。主要终点是安全性，次要终点定义为血液中的CAR-T细胞水平以及血清抗体是否可以清除。每千克体重输注1 × 10⁶个CAR-T细胞后，CAR-T细胞经历了两轮体内扩增（图4A）。CAR-T细胞在体内扩增的双峰模式与通常在肿瘤患者中观察到的模式不同。外周血中的B细胞对CAR-T细胞的激活可能引发了CAR-T细胞在体内的初始扩增。随后，脾脏和骨髓中的B细胞可能介导CAR-T细胞的重新扩增。CD19⁺ B细胞在CAR-T细胞输注后第10天被完全清除，并在三个月后开始恢复（图4B）。此外，白细胞计数在输注后第三个月逐渐恢复正常（图4C）。血液中的免疫球蛋白水平在输注后第90天降至最低，随后回升，IgM恢复最快（图4D）。

接受双特异点CAR-T细胞治疗后，根据INCAT和MRC评分可观察到患者疾病症状显著改善（图4E），肌肉力量在CAR-T治疗后180天几乎完全恢复，上述指标的改善与其行走能力的恢复相吻合。基线时患者完成10米步行的时间为21秒，在CAR-T细胞输注后第180天缩短至13秒。治疗后正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的电生理测量值显著改善。在180天的观察期后，每90天对患者进行一次随访，以调查病情是否复发或恶化。重要的是，在长达1年的时间里，该患者可以成功停用所有免疫抑制剂，而没有疾病复发的迹象，并且在CAR-T细胞治疗3个月后，GM4和GD3抗体持续消失。在安全性方面，患者在CAR-T细胞治疗后6-14天出现发热（38-39 ℃）和一过性IL-6升高，使用了对乙酰氨基酚对症治疗（图4F）。患者在CAR-T细胞输注后1-15天发生低血压（86-97/35-59 mmHg，2级），卧床休息并补液治疗2周后恢复。此外，患者在细胞回输后7-14天出现双下肢腓肠肌轻微疼痛，考虑与B细胞杀伤和CAR-T细胞激活有关，未观察到局部血栓形成及肌酶升高现象，后自行恢复正常。未观察到与CAR-T细胞治疗相关的其他毒性。

图4 CAR-T 细胞输注后的临床和实验室评估

作者简介

张伟 副主任医师

第一作者

机构：徐州医科大学附属医院

研究方向：神经系统自身免疫病及运动障碍疾病

刘丹 副教授

第一作者

机构：徐州医科大学

研究方向：免疫治疗的机制及临床转化

施明 教授

通讯作者

机构：徐州医科大学

研究方向：免疫治疗的机制及临床转化

崔桂云 主任医师

通讯作者

机构：徐州医科大学附属医院

研究方向：神经系统相关疾病的诊治

郑骏年 教授

通讯作者

机构：徐州医科大学

研究方向：肿瘤生物治疗、免疫细胞治疗药物

引用格式：

Zhang W, Liu D, Zhang T, et al. BCMA-CD19 bispecific CAR-T therapy in refractory chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. hLife.

https://doi.org/10.1016/j.hlife.2024.05.005

期刊简介

hLife是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷烨大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”。

投稿网址：https://www.editorialmanager.com/hlife

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