生酮饮食（KD）是一种高脂肪、适量蛋白质和极低碳水化合物占比的特殊配方饮食。KD能够导致人类和啮齿类动物体重的快速减轻，然而其抗肥胖的分子机制尚不明确。既往研究表明，肠道菌群和代谢物可能与KD诱导的代谢变化相关，但尚未确定能够介导KD抗肥胖的具体肠道微生物或次级代谢产物。

首先，作者通过一系列动物实验确定了牛磺酸结合型胆汁酸和肠道菌群是KD诱导代谢变化的关键调节因素。其次，作者运用广谱靶向代谢组学检测技术和鸟枪法宏基因组测序技术将肠道微生物依赖性的牛磺脱氧胆酸（TDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）锁定为KD抗肥胖的关键下游小分子代谢物。机制上，作者发现KD通过降低编码胆盐水解酶（BSH）的肠道菌株Lactobacillus murinusASF361丰度，导致TDCA和TUDCA的解偶联减少和循环水平增加。TDCA和TUDCA进一步通过抑制肠道碳酸酐酶1（Car1）的表达，减少肠道的脂质吸收水平，导致体重减轻。

此外，作者在多种肥胖和糖尿病小鼠模型中对TDCA和TUDCA的抗肥胖效果和初步安全性进行了测试，结果表明口服TDCA和TUDCA能够显著降低肥胖和糖尿病小鼠的体重和空腹血糖水平，且无明显副作用。在自然人群观察性研究和低碳水化合物生酮饮食干预研究中，作者也发现了类似的胆汁酸、肠道微生物BSH和代谢指标之间的关联，并鉴定到19个与肥胖相关且广泛存在的人体肠道微生物编码的BSH基因，为其临床应用奠定了理论基础。

总的来说，本研究揭示了KD通过诱导肠道微生物和胆汁酸池变化，减少肠道能量吸收抵抗肥胖的分子机制。这些发现不仅为我们理解KD的抗肥胖效应提供了新视角，也为肥胖及其并发症的治疗提供了潜在的新靶点和候选药物。

图：KD通过肠道微生物依赖性TDCA和TUDCA抗肥胖的分子机制示意图

复旦大学生命科学学院洪尚宇研究员和郑琰研究员为论文共同通讯作者。复旦大学人类表型组研究院博士后李潇、复旦大学生命科学学院硕士生杨洁和博士生周小锋为论文共同第一作者。此外，该研究得到了复旦大学金力校长、唐惠儒教授、孙亮研究员和中国科学院上海营养与健康研究所林旭研究员、李亦学研究员等人的支持与帮助。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01072-1

编辑 |余 荷

排版| 王大雪

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