资料来源：时光派健康抗衰，2023-01-06 15:30上海

2022年11月，顶级期刊Cell发布了一篇足以改写衰老教科书的重磅论文：立足过去10年的衰老研究，对原有的九大衰老标识进行了更新与完善，增加了慢性炎症、肠道微生物失调、巨自噬失活三个新的衰老标识[1]，并分为基本标识（负面影响）、拮抗标识（低水平有益高水平有害）、综合标识（直接影响组织稳态和功能）三类：

基本标识：基因组不稳定（genomic instability）；端粒磨损（telomere attrition）；表观遗传改变（epigenetic alterations）；蛋白质稳态失衡（loss of proteostasis）；巨自噬失活（disabled macroautophagy）。

拮抗标识：营养感应失调（deregulated nutrient-sensing）；线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）；细胞衰老（cellular senescence）。

综合标识：干细胞耗竭（stem cell exhaustion）；细胞间通讯改变（altered intercellular communication）；慢性炎症（chronic inflammation）；肠道微生物失调（dysbiosis）。

图1  新的12大衰老标识

从科学家在秀丽隐杆线虫中分离出第一批长寿菌株以来，衰老研究领域便飞速发展，但始终缺少一个系统性的框架。2013年，在多年研究的基础之上，一篇名为《衰老标识》（The Hallmarks of Aging）的论文应运而生，首次提出了“9大衰老标识”的概念[2]。

图2  2013年提出的9大衰老标识

该理论总结了不同生物衰老的共同特征，成为衰老研究领域的基石。毫不夸张地说，从此之后整个衰老研究领域基本上是在9大衰老标识的框架内展开，无论是探究导致衰老的分子机制，测量衰老程度，亦或是测试能够减缓衰老的干预手段，都不例外。

然而，随着近些年衰老研究领域涌现了许多新发现，研究人员认为需要对9大衰老标识进行更新与补充。例如，2013年该理论提出时，许多抗衰干预措施的研究都是在酵母、线虫、果蝇等非哺乳动物模型中完成，不排除在小鼠、人类身上失败的可能。

于是，提出9大衰老标识的原班人马重新集结，提出了新的12大衰老标识。它们将成为指导未来衰老研究的新框架，尤其是3个新增标识，大概率将成为未来的研究热点与抗衰靶点。

1  慢性炎症

炎症是免疫反应的“先导部队”，让我们疼痛、发红、肿胀，但在免疫反应清除了伤口处的病原体后炎症就会消失，这种急性炎症有利于维持健康。

衰老过程中，我们体内的炎症细胞因子、生物标志物（例如CRP）随之增多，导致炎症加剧。与此同时，受炎症影响免疫功能不断下降，此消彼长，最终形成慢性炎症，导致细胞衰老、器官功能衰退，引发多种疾病。

图3  慢性炎症与疾病

慢性炎症与其他衰老标识的关系非常密切，其他衰老标识造成的紊乱是因，慢性炎症是果，如表观遗传改变、蛋白质稳态丧失都能使促炎蛋白过度表达，从而引发慢性炎症。

图4  所有其他衰老标识引发的紊乱都可能导致慢性炎症，抗炎干预措施能够延长健康寿命与寿命

研究表明，抗炎干预可有效延长健康寿命与寿命，例如历史研究表明抑制炎症因子TNF-α就能够有效预防肌肉减少症，改善衰老大脑的认知能力。

此外在日常生活中，富含Omega-3不饱和脂肪酸、黄酮、多酚、膳食纤维的食物，姜黄素、槲皮素等补剂，以及体育锻炼等，都可有效改善慢性炎症。

2  肠道微生物失调

出生时，我们从母亲的产道内得到了第一批肠道微生物，然后在遗传变异、饮食、生活习惯、地理环境等因素影响下，它们渐渐形成不同的微生物群落，在营养消化和吸收、抵御病原体、产生维生素等必需代谢物等生理过程中扮演着重要角色。

图5  肠道微生物组影响人体健康的基本机制

随着年龄增长，肠道菌群群落的结构和活动逐渐发生改变，最终导致菌群多样性降低，有益菌减少而兼性厌氧菌增多。

这些改变会导致肠道微生物失调，可能会引发肥胖、2型糖尿病、溃疡性结肠炎、神经系统疾病、心血管疾病、癌症等诸多疾病。

有助于改变肠道微生物组构成的干预方法：通过窄谱抗生素，清除或减量具有某种特征的肠道细菌；外界引入某种被认为“更优越”的细菌（益生菌），希望它们可以改变原有的生态环境；采用粪菌移植（FMT），一般需经过广谱抗生素预处理把肠道变成无主之地，再移植引入别人的菌群；采用热量限制，通过引起肠道微生物组结构变化，增加肠道菌群多样性。

3  巨自噬失活

巨自噬是自噬的主要形式，可以轻松吞下各种大分子、细胞器、甚至微生物（下文巨自噬简称为自噬）。

自噬过程中，隔离膜或吞噬泡包裹住细胞质中需要回收的物质形成自噬体，然后自噬体与细胞内的溶酶体融合，溶酶体酶便可将自噬体及其内容物降解。

图6  巨自噬过程

自噬的主要功能是备荒与维稳。

“备荒”，即面对饥饿或参与有氧运动时，自噬可以降解大分子，维持蛋白质合成和能量产生，使机体得以在恶劣环境或代谢应激状况下保全。

“维稳”，即通过自噬清除外来的病原体或错误折叠的蛋白质或者聚集物，维持身体内部稳态。

综上所述，自噬在身体健康和正常生理功能中必不可少。但随着年龄增长，自噬相关基因（如ATG5、ATG7和BECN1）表达减少，自噬能力降低，导致蛋白质聚集体和功能失调的细胞器积累，病原体清除能力下降，炎症加剧，这些因素共同加速了衰老。

研究表明，刺激自噬有助于增加模式生物的健康寿命和寿命，如小鼠口服亚精胺改善多个器官自噬能力后，寿命延长25%；绿茶、咖啡、花生、黑巧克力等食物可增强自噬……

4  12个衰老标识+8个健康标识+8个层次标识=衰老

衰老标识都不是孤立存在，而是牵一发而动全身，它们与8个健康标识、8个层次相互关联，具体关系如下图：

图7  12个衰老标识、8个健康标识、8个层次之间的关系

研究人员认为，衰老与屏障完整、微扰抑制等8个健康标识的恶化有关，这种变化又会对分子、细胞器、细胞等8个层次产生影响。

总而言之，12个衰老标识、8个健康标识、8个层次彼此交织成网，共同解释了衰老过程中的一些变化。

5  关于作者

Carlos López-Otín：西班牙奥维耶多大学分子生物学家。

Maria A. Blasco：西班牙国立癌症研究中心主管、全球首个端粒酶编辑模型小鼠缔造者。

Linda Partridge：德国马普衰老研究所创建人、英国皇家协会副主席。

Manuel Serrano：Altos Labs研究员、衰老细胞研究领域领军人物。

Guido Kroemer：中国、德国、奥德利等多国院士，细胞生物学领域被引用次数最多的作者之一。

参考文献

[1]López-Otín, C., Blasco, M., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001

[2]López-Otín, C., Blasco, M., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The Hallmarks of Aging. Cell, 153(6), 1194-1217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039