Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens

　　当一种新的传染病开始广泛流行时，我们特别关心其病原体毒力进化的趋势：变弱还变强？

　　绝大多数情况下，人类病原体毒力进化的趋势是逐渐变弱，但在某些情况下也有可能逐渐变强。

　　我们需要更深入地了解其中的规律，使我们在未来新的传染病出现时，能及时准确推测其毒力演变的方向，从而能更有效地采取应对措施。

在今年２月１４日出版的《Proceedings of the  Royal Society. B　(英国皇家学会报B)》上，英国牛津大学生物系的Sunetra Gupta 博士发表了一篇综述论文，题目是《Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens （达尔文评论:人类病原体毒力的进化）》，对上述问题进行了充分的讨论。现将此文译成中文，供参考。

目录：

摘要

1.前言

2.抗原多样性背景下病原体进化的基本框架

3.完全交叉免疫条件下毒力的进化

4.免疫逃避的作用

5.离散多基因座毒株类型的出现

6.不稳定毒株的动力学

7.免疫对严重疾病的作用

8.药物干预的效果

9.结论

7. 免疫对严重疾病的作用

The role of immunity to severe disease

反复感染其宿主的病原体的一个关键特征是，在再次感染后发展为严重疾病的可能性大大降低，而不再是初次感染的个体所经历的致死性感染的发生率。许多传染病的病原体都是如此，例如恶性疟原虫疟疾[28]，其中第一次感染显示赋予了针对严重疾病的显著保护。

对这一论点的简单延伸使我们能够提供一个解决办法，解释为什么1918年的流感大流行会夺去这么多人的生命，而从那以后的其他世系更替事件都没有造成如此大的伤亡。我们可以(相当合理地)假设，在1918年之前，流感会在每次大流行之后消亡，而我们现在生活在一个人口特征和人口的全球流动阻止病毒种群灭绝的时代。如果这是正确的，那么1918年的流感病毒已完全进入了整个人群，其中大多数30岁以下的人以前没有接触过任何形式的流感(因为上次大流行发生在19世纪90年代初)，这可以解释在该年龄组中观察到的特别大的死亡人数。

针对严重疾病的免疫力可能来自暴露于该病原体的其他毒株，甚至是由于曾暴露于相关病原体物种。几项研究表明，由于Ｂ细胞和Ｔ细胞针对相关地方性冠状病毒的反应预先已存在，我们可能享有避免因SARS-CoV-2（新冠病毒）感染而引发严重疾病的保护[29,30];在这种背景下，随着年龄的增长，感染致死率的增加可以通过假设交叉保护的广度随着年龄的增长而缩小来解释，因为通过反复暴露，免疫反应集中在季节性病毒上[31]，尽管最年长年龄组的主要驱动因素更可能是免疫衰老（immunosenescence）[32]。

由于生理原因，症状的严重程度也可能随着年龄的增长而增加，就像脊髓灰质炎和水痘等疾病一样。年龄影响感染结果的一种更间接的方式，体现在当一种通常只引起轻微感染的病原体却对胎儿有害时。将这样一种病原体引入易感的成年人群，就会产生大量的出生缺陷，就像我们在南美看到的寨卡病毒的引入，导致许多婴儿出生时患有小头症。风疹也是由一种通常相当无害的病毒引起的，它会给未出生的孩子带来一系列问题，比如耳聋、眼睛异常和心脏病。将风疹引入对其没有免疫力的人群将伴随着先天性风疹综合征（CRS）的增加。对于这两种病毒，一旦它们成为地方病，先天缺陷就变得罕见了，因为大多数孕妇都是免疫的。疫苗接种可以保证育龄妇女在怀孕期间不会感染风疹，但需要高覆盖率，以免在未接种疫苗的人群中通过降低感染风险从而增加首次感染年龄，最终会反常地增加CRS发病率。

地方性流行病表现出较低毒性的另一个原因是，婴儿出生时携带被动转移的母体抗体，这通常使他们免受严重疾病的侵害[33];这为婴儿在初次感染期间获得对严重疾病的终身免疫提供了一个“机会之窗（window of opportunity），而不会有不良反应的风险。因此，通过干预措施将首次感染的平均年龄推迟到超越这一特定时期之后，似乎也会增加病原体的毒力。

从根本上说，感染的结果不仅取决于变种的固有毒力，还取决于个体内部预先存在的免疫力。如果一种新的变种出现在已经遇到过同一病原体的另一种变种的人群中，或者由于以前接触过另一相关物种而对严重疾病具有显著的保护水平，那么该变种的毒力将不可避免地降低。在评估SARS-CoV-2奥密克戎（omicron）株等新变种的毒力时，这种谨慎也必须得到扩展，人们普遍认为它本质上比其前身更温和，仅仅是因为它没有引起那么多的住院疾病和死亡。最近的研究(例如[34])表明，事实上，它对弱势易感个体仍然具有同样的危险。

最后，由于具有某些遗传特征的个体具有较低死亡风险的选择优势，这样的宿主种群可能在较长的时间尺度上进化出抗病能力。有几种人类基因多态性（polymorphisms）可以预防恶性疟原虫（P. falciparum malaria）疟疾的严重表现，其中最著名的是血红蛋白的镰状细胞病。有人提出镰状细胞性状的流行可以影响恶性疟原虫种群的遗传结构[35];虽然这可能导致共同进化循环，但人类群体中这种变化的时间尺度可能与公共卫生关系不大。

尽管如此，这些过程可以解释从寿命较短的物种中周期性出现的人畜共患病原体，这些物种的抗性模式可能在共同进化的选择压力下波动更频繁。

（未完待续）

原文全文链接：

Gupta S. (2024) Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens. Proceedings of the  R.oyal society. B　(英国皇家学会学报),  291( 2016): 20232043.　14 February 2024，https://doi.org/10.1098/rspb.2023.2043 

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