达尔文评论:人类病原体毒力的进化(5)

Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens

　　当一种新的传染病开始广泛流行时，我们特别关心其病原体毒力进化的趋势：变弱还变强？

　　绝大多数情况下，人类病原体毒力进化的趋势是逐渐变弱，但在某些情况下也有可能逐渐变强。

　　我们需要更深入地了解其中的规律，使我们在未来新的传染病出现时，能及时准确推测其毒力演变的方向，从而能更有效地采取应对措施。

在今年２月１４日出版的《Proceedings of the  Royal Society. B　(英国皇家学会报B)》上，英国牛津大学生物系的Sunetra Gupta 博士发表了一篇综述论文，题目是《Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens （达尔文评论:人类病原体毒力的进化）》，对上述问题进行了充分的讨论。现将此文译成中文，供参考。

目录：

摘要

1.前言

2.抗原多样性背景下病原体进化的基本框架

3.完全交叉免疫条件下毒力的进化

4.免疫逃避的作用

5.离散多基因座毒株类型的出现

6.不稳定毒株的动力学

7.免疫对严重疾病的作用

8.药物干预的效果

9.结论

5.离散多基因座毒株类型的出现 

      Emergence of discrete multi-locus strain types

因此，我们根据病原体种群中显性抗原决定簇的多样性水平得出了一系列进化结果(图2)。当主要决定簇是保守的(例如麻疹)，我们观察到进化趋向于最佳毒力的单一状态，而如果它们是可变的，我们可以预期在共循环的离散毒株之间的毒力会发生变化[6]。这里需要指出的是，在多基因座（multi-locus）框架中，尽管存在高水平的突变和/或遗传交换[22]，但由于在强免疫选择下复杂抗原空间中毒株的极化（ polarisation），导致离散毒株结构出现[18-21]。许多细菌病原体(肺炎球菌、脑膜炎球菌、A群链球菌)都是这种离散毒株结构长期存在的例子，疟疾寄生虫、恶性疟原虫种群也是如此。在这些传染病系统中，组成毒株之间在引发疾病的严重程度和其他基本临床特征方面可能存在相当大的差异。

在恶性疟原虫中，一种毒株的临床特征与其抗原类型之间存在着非常紧密的联系，因为两者都与高度可变的抗原PfEMP1有关，PfEMP1由寄生虫在被感染的红细胞表面表达，目的是介导对不同组织的粘附。因此，PfEMP1的不同变种根据其对某些受体的偏好导致不同的症状:例如，引起脑型疟疾的变种优先粘附在大脑中丰富的ICAM-1上，而妊娠相关性疟疾则由粘附在胎盘硫酸软骨素（chondroitin sulfate）上的一种形式引起[23]。PfEMP1也是保护性抗体反应的主要靶标，对每种变种都具有高度特异性。因此，将种群划分为离散毒株的免疫选择力量也可能直接维持疟疾寄生虫的毒力谱（spectrum of virulence ）。

如果毒力特征没有嵌入到病原体的抗原成分中，就很难看到在基因交换或高突变率的情况下如何维持毒力的差异。为了回答这个问题，重要的是要认识到病原体也直接竞争资源，如营养物质和宿主受体，这可能导致种群自组织成离散的代谢类型。为了最大限度地减少直接资源竞争和间接免疫竞争，我们可以预期抗原和代谢类型以及毒力因子之间会出现非重叠关联[24]。这将解释在许多细菌病原体群体的基因组中观察到的高水平的连锁不平衡（linkage disequilibrium），这种不平衡以前被归因于缺乏遗传交换。或者，免疫选择可能导致与许多基因相互作用的关键元件的稳定多样化:　使用机器学习技术分析全基因组数据，我们已经证明肺炎球菌的谱系结构可能是由groEL热休克蛋白的免疫选择驱动的[25]。从根本上说，免疫选择与直接资源竞争和/或上位相结合，可以在毒力因子和抗原类型之间产生稳定的关联。许多细菌病原体的血清型与引起侵袭性疾病的倾向之间的强烈关联可以更简洁地解释为是由于这些选择性过程，而不是通过中性过程而产生的。

（未完待续）

原文全文链接：

Gupta S. (2024) Darwin review: the evolution of virulence in human pathogens. Proceedings of the  R.oyal society. B　(英国皇家学会学报),  291( 2016): 20232043.　14 February 2024，https://doi.org/10.1098/rspb.2023.2043 

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