资料来源：癌图腾 2024-03-05 11:30

衰老与能量中心-线粒体的功能障碍密不可分，而线粒体产生的线粒体因子（mitokines）起着关键的作用，是衰老的key players。

Mitokines与衰老

线粒体因子（Mitokine）是一种信号分子，能够使局部线粒体应激与远处细胞和组织中的其他线粒体进行通信，主要包括FGF21、GDF15（均在细胞核中表达）和一些线粒体衍生肽(如humanin）。

代偿性升高，有助保持线粒体功能和整体细胞活力，有助于抑制慢性炎症，抑制炎症性衰老，维持机体“健康衰老”；但是如果失代偿（包括机体对线粒体因子耐受），过度升高，则参与一些衰老相关疾病，如心力衰竭等，甚至参与部分肿瘤的发生及进展。

Seminars in Immunopathology (2020) 42:607–617

FGF21

2000年鉴定和克隆FGF21，与FGF家族其他成员不同，FGF21可以释放到循环系统充当激素，调节许多代谢过程，包括肝脂代谢和葡萄糖摄取，成为治疗肥胖和糖尿病潜力靶点。

线粒体应激可以诱导肝脏以外的组织（如骨骼肌）中FGF21的上调和释放。FGF21 可能部分通过调节线粒体自噬、线粒体动力学以及可能的线粒体生物发生来对远处靶组织产生影响。

Nat Rev Endocrinol . 2020

白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和几个离散的脑区域是成纤维细胞生长因子21（FGF21）确定的直接靶点。

FGF21的中枢作用有助于增加脂肪组织褐变和生热，可能是通过促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）依赖的交感神经激活（SNA）和下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴。FGF21还可以调节小鼠的食物摄入量和对糖和酒精的偏好。

在脂肪组织中，FGF21刺激脂联素分泌进入循环，这反过来又赋予了FGF21在那些β-klotho表达无法检测到的器官（如骨骼肌和血管）中的代谢作用。FGF21在保护代谢性肝病和心脏疾病方面的多效性作用可能是通过其分别在肝细胞和心肌细胞中的直接作用，以及/或通过脂肪细胞分泌的脂联素或下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴介导脑-肝串扰的间接作用。

GDF15

GDF15 是 TGF-β 超家族的一种高度细胞应激反应性细胞因子，可调节食欲和新陈代谢，其克隆和表征于1997年，首次称为巨噬细胞抑制细胞因子-1（MIC-1）。

Annu. Rev. Physiol. 2021. 83:127–51

循环的GDF15穿过血脑屏障与GFRAL及其共受体Ret结合，激活后脑区和孤立束核（AP/NTS）的神经元，然后激活臂旁核的神经元，导致厌食症和食物摄入量的减少。此外，GDF15可能通过对迷走神经背侧运动核等区域的作用来降低胃的运动性，并可能通过交感神经系统启动脂解。

失代偿与衰老相关疾病

FGF21和 GDF15的血浆水平随着人类年龄的增长而增加，可能引起机体耐受，参与衰老相关的慢性疾病密切相关，包括心力衰竭、2 型糖尿病等心血管和代谢紊乱以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

FGF21过度升高可诱导小鼠骨质流失，推测与导致衰老相关的骨骼脆性有关。

慢性低度炎症是衰老的特征，因此被描述为“炎症性衰老”。高GDF15水平与心力衰竭患者的更不良结果有关，可能比经典标志物NT-proB型利钠肽更优。

ESC Heart Failure2020;7:2223–2229DOI:10.1002/ehf2.1262

线粒体衍生肽( mitochondria-derived peptides ,MDPs)

线粒体衍生肽是线粒体DNA的小开放阅读框编码的微蛋白质（即由少于100个氨基酸组成的生物活性肽），已经发现八种线粒体衍生肽(humain/HN,MOTS-c,SHLPs 1–6)。

HN是一种由线粒体 16s rRNA 基因编码的 24 个氨基酸多肽，在心脏、大脑、肝脏、结肠、骨骼肌、肾脏、睾丸和血管壁表达。它是细胞凋亡的抑制因子，并通过与细胞表面受体结合来发挥其一些抗凋亡作用，而细胞表面受体又上调PI3K / AKT途径。它还可以改善线粒体呼吸和生物发生，并抑制钙过载，抑制JNK- p38 MAPK途径，减少ROS产生和氧化应激。

MOTS-c已被证明可以抑制叶酸循环，从而抑制嘌呤生物合成（特别是在肌肉中），通过激活AMPK可以防止胰岛素抵抗。在代谢应激（葡萄糖限制）下，MOTS-c已被证明易位到细胞核，调节基因表达（包括与抗氧化防御相关的基因）来促进应激反应。

Kim et al., 2018, Cell Metabolism 28, 516–524

MDPs与衰老

J Clin Invest. 2022;132(9):e158449

Humanin已被证明是阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白β毒性的抑制因子，可以减轻啮齿动物的阿尔茨海默病病理，其水平和遗传变异与衰老和认知有关。

MOTS-c可以模拟运动，防止小鼠的肌肉萎缩，其水平异常升高和遗传变异与衰老和2型糖尿病（T2D）有关。

SHLP2作为线粒体调节因子和蛋白伴侣，其水平异常升高与衰老和前列腺癌相关

参考资料

Nishimura, T., Nakatake, Y., Konishi, M., & Itoh, N. (2000). Identification of a novel FGF, FGF-21, preferentially expressed in the liver. Biochimica et Biophysica Acta, 1492(1), 203–206Kim, K. H., Jeong, Y. T., Oh, H., Kim, S. H., Cho, J. M., Kim, Y.-N., Kim, S. S., Kim, D. H., Hur, K. Y., Kim, H. K., Ko, T., Han, J., Kim, H. L., Kim, J., Back, S. H., Komatsu, M., Chen, H., Chan, D. C., Konishi, M., … Lee, M.-S. (2013). Autophagy deficiency leads to protection from obesity and insulin resistance by inducing Fgf21 as a mitokine. Nature Medicine, 19(1), 83–92. https://doi.org/10.1038/nm.3014Leiluo Geng et al，The therapeutic potential of FGF21 in metabolic diseases: from bench to clinic，Nat Rev Endocrinol . 2020 Aug 6. doi: 10.1038/s41574-020-0386-0Martin Picard,and Orian S. ShirihaiMitochondrial signal transduction，Cell Metabolism 34, November 1, 2022Zhang, Q., Wu, X., Chen, P., Liu, L., Xin, N., Tian, Y., & Dillin, A. (2018). The mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-nonautonomously by retromer-dependent Wnt signaling. Cell, 174(4), 870–883.e817. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.029Burtscher, J., Soltany, A., Visavadiya, N. P., Burtscher, M., Millet, G. P., Khoramipour, K., & Khamoui, A. V. (2023). Mitochondrial stress and mitokines in aging. Aging Cell, 22, e13770

来源：闲谈 Immunology 2023-09-27，作者谷语