2023年8月，来自坎帕尼亚大学的研究团队在The American Journal of Human Genetics杂志上发表了题为De novo missense variants in phosphatidylinositol kinase PIP5KIγ underlie a neurodevelopmental syndrome associated with altered phosphoinositide signaling的文章，介绍了神经发育综合征的一个新的致病基因PIP5K1C。

研究背景

磷酸肌醇（PIs）又称磷脂酰肌醇磷酸酯，是磷脂酰肌醇（PtdIns）的磷酸化产物。PtdIns的肌醇部分包含5个羟基，其中第3、4、5位羟基被激酶磷酸化后，可以形成7种磷酸肌醇，包括三种单磷酸、三种双磷酸、一种三磷酸。其中，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸[phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate，PI(4,5)P2)]是细胞膜上一种重要的磷脂酰肌醇，由磷脂酰肌醇-5-磷酸4-激酶（PIP4K）在磷脂酰肌醇-5-磷酸（PI5P）的第4位磷酸化或磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶（PIP5K）在磷脂酰肌醇-4-磷酸（PI4P）的第5位磷酸化产生的。PIP5K有三种亚型：PIP5KIα、PIP5KIβ和PIP5KIγ。PIP5KIγ参与调节调节肌动蛋白的组装以及突触传递；该蛋白由基因PIP5K1C基因编码，突变会导致致死性先天性挛缩综合征。

研究结果

研究人员在临床上收集到了9名表现为神经发育综合征的患者，包括智力障碍、发育迟缓、小头畸形、癫痫、眼部异常；患者年龄在9-15岁。遗传分析发现这些患者携带PIP5K1C基因的新发突变，其中1名患者携带c.436G>A (p.Glu146Lys)，2名患者携带c.614A>G (p.Tyr205Cys)突变，6名患者携带c.662A>G (p.Tyr221Cys)突变。这些突变位点氨基酸在不同物种间高度保守。

         图1. PIP5K1C神经发育综合征的临床特征         

研究人员使用患者的成纤维细胞对PI(4,5)P2进行免疫荧光染色，发现PI(4,5)P2蛋白表达水平升高，表明PIP5K1C基因中的突变改变了PIP5KIγ的催化活性，是功能获得（gain of function）突变。由于PIP5K参与调节肌动蛋白动力学、细胞迁移，因此，研究人员进一步观察了患者细胞中的肌动蛋白定位，发现细胞内膜上的F-肌动蛋白灶数量增多，F-肌动蛋白聚合发生缺陷。由于肌动蛋白参与膜泡运输，与之相对应，研究人员发现突变导致细胞中的内体运输受损。

图2. 患者成纤维细胞中PI(4,5)P2表达水平升高

为了进一步确认PIP5K1C基因与神经发育综合征之间的关系，研究人员将p.Glu146Lys、p.Tyr205Cys和p.Tyr221Cys的mRNA分别注射到斑马鱼胚胎中，突变的斑马鱼死亡率升高，表现出小头畸形、小眼症的症状。

结论

研究人员发现了神经发育综合征的一个新的致病基因PIP5K1C，为临床治疗相关疾病提供了一个潜在靶点。

参考文献：Morleo M, Venditti R, Theodorou E, et al. De novo missense variants in phosphatidylinositol kinase PIP5KIγ underlie a neurodevelopmental syndrome associated with altered phosphoinositide signaling. Am J Hum Genet. 2023;110(8):1377-1393.

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撰文：贾魏珉

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队