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按照“细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说”认为,小鼠衰老与染色体上的端粒DNA和核糖体DNA(rDNA)这两种串联重复序列缩短有关。
终生表达端粒酶小鼠延寿40%;1岁大的中年小鼠和2岁的老年小鼠,通过单次静脉注射将含有端粒酶基因的AAV注入体内。结果发现,这些小鼠的端粒得到了延长,DNA损伤减少,葡萄糖耐受性提高了,皮肤状态变好了,认知衰退情况减少了,骨质疏松发病率降低了,神经肌肉协调性提升了,癌症发病也被推迟了。按道理老年小鼠寿命延长幅度会大于年轻小鼠,但实际上1岁小鼠的寿命中位数延长了24%,2岁小鼠延长了13%[https://www.youtube.com/watch?v=jZy8_a6FYhY]。按照“细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说”认为,除了端粒,还有rDNA拷贝数减少。2岁小鼠寿命延长只有1岁小鼠一半的原因可能是2岁小鼠rDNA拷贝数丢失比1岁小鼠多。因为已发现衰老的小鼠造血干细胞rDNA拷贝数减少了。
综上提示,小鼠造血干细胞衰老是由端粒DNA和rDNA序列缩短造成的。
但已发现小鼠心脏rDNA随年龄变化不明显(Peterson等人,1984年)。一篇题为《端粒长度与心脏再生有关》的报道,西班牙国家心血管研究中心的研究人员发现,小鼠心肌细胞染色体的端粒会在出生后迅速缩短,从而限制了细胞增殖和替换受损心脏组织的能力。提示,导致小鼠心肌细胞衰老的主要原因是端粒的缩短。
DNA-RNA杂交结构,称为R环,由置换的单链DNA与新生转录物杂交而成(Santos-Pereira和Aguilera2015),rDNA的高转录率增加了R环形成的可能性(Santos-Pereira和Aguilera2015)。R环的处理可能会对DNA复制机制形成障碍,并导致rDNA断裂。据此笔者认为这是rDNA转录过程导致rDNA拷贝数丢失的主要原因,也是吃的多老的快的主要原因,而抑制R环产生可能会减少rDNA拷贝数的丢失,从而延长寿命。
有趣的是,植物同源结构域指蛋白6(PHF6)被证明可以抑制R环和随后的rDNA断裂。(王等。2013),据此笔者认为这可能是植物长寿的主要原因之一。PHF 6在脊椎动物中是一个高度保守的基因,很可能是发育所必需的,尽管还没有关于敲除小鼠的报道(Crawford等人)。2006),据此笔者认为,过表达或激活PHF 6的药物可能能够延长动物的寿命。
题为《Nature子刊:Phf6敲除可显著改善造血干细胞衰老表型》说,Phf6缺失导致造血细胞自我更新增强。提示这是加速透支有限细胞分裂次数,缩短寿命。-原创:黄必录
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GMT+8, 2024-10-19 22:31
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