丽沙病毒和狂犬病疫苗（Lyssaviruses and Rabies Vaccines）(2)

最新学术专著《PLOTKIN'S VACCINES（疫苗学）》第51章

目录

1.　历史背景

2.　临床表现

3.　应用病毒学

4.　与预防相关的发病机制

5.　诊断

6.　流行病学

7.　非咬伤传播

8.　人狂犬病

9.　疫苗接种

10.　细胞培养狂犬病疫苗

11.　免疫方案

12.　血清和疫苗预防

13.　历史上的免疫结果

14.　免疫的持续和加强接种

15.　免疫抑制患者的疫苗接种

16.　针对“狂犬病相关”丽沙病毒的免疫保护

17.　免疫保护的相关因子

18.　预防失败案例

19.　不良反应

20.　疫苗接种指征

21.　疫苗接种的禁忌证

22.　预防和控制的公共卫生考虑

23.　“下一代”狂犬病疫苗?

24.　单克隆抗体

25.　结论

26.　关键文献

27.　文献

第51章　丽沙病毒和狂犬病疫苗(2)

1.　历史背景

从19世纪末到21世纪初，关于狂犬病的诊断、流行病学、免疫学、分子生物学、发病机制、预防、治疗和控制等方面有数万篇高度相关的科学论文，本章只引用了其中的一小部分。此外，考虑到狂犬病是最古老的传染病之一，下面的总结不大可能完全公正地反映过去四千年积累的丰富历史。感兴趣的读者可以直接阅读贝尔（ G.M. Baer）的《拉比博士和狂犬病:狂犬病从古至今的图解历史》(墨西哥贝尔实验室;1996年），这本书对这个迷人而又被忽视的话题作了更加引人入胜和博学多才的介绍。

古代文献表明，狂犬病可能在公元前2,000年之前就存在了，这主要是因为美索不达米亚（Mesopotamian）的埃什南纳（Eshnunna）法典中有关于狗咬伤致死的描述。来自中国、埃及、印度、波斯和黎凡特（Levant）的其他历史著作似乎也包含了这种人畜共患病的典籍。更清晰的参考文献出现在希腊文献中。荷马史诗暗示了这种疾病。德谟克利特和亚里士多德在他们的著作中提到了lyssa(与希腊神话中的愤怒和狂暴女神有关)。在公元1世纪，罗马学者奥勒斯·科尼利厄斯·塞尔苏斯（Aulus Cornelius Celsus）提供了一个准确的描述并介绍了广泛的易感物种。狂犬病在中世纪的阿拉伯和西方著作中经常被提及。公元15世纪，意大利学者吉罗拉莫·弗拉卡斯托罗(Girolamo Fracastoro)提出了“无法治愈的伤口”的概念，这种疾病一直被认为是致命的，无法治愈的。同样，《塔木德（Talmud，犹太教典籍）》也提到，那些说自己被患狂犬病动物咬了却活了下来的人不应该被相信。

公元16世纪，欧洲殖民美洲后不久，第一位南美洲主教描述了“小动物”在夜间咬西班牙士兵的脚趾。士兵们死于一种可能是狂犬病的疾病。在随后的几个世纪里，其他资料描述了蝙蝠的作用，即使是现在，蝙蝠在美洲狂犬病的延续中也起着重要作用。然而，病毒学数据表明，犬狂犬病可能在早年的新大陆是缺席的，直到公元16世纪，作为哥伦比亚交流的一部分被引入。

19世纪早期，一个学派认为狂犬病纯粹是一种精神疾病。尽管如此，狂犬病戏剧性的症状和临床特征以及几乎100%的致死率吸引了第一批现代微生物学家们的科学好奇心。1804年，德国科学家戈特弗里德·津克(Gottfried Zinke)通过将病人的唾液接种到动物体内，证明了狂犬病毒的实验性传播。

1879年，在法国里昂，皮埃尔-维克多·加尔蒂埃(Pierre-Victor Galtier)将狂犬病毒从狗传染给兔子，从兔子传染给兔子，并通过静脉注射感染物质使绵羊和山羊免疫。尽管如此，加尔蒂埃的工作还是被他同时代著名的路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)盖过了风头，巴斯德至今在艺术、剧本和银幕上都一直享有盛誉。狂犬病应用研究的大部分功劳属于巴斯德，但我们不能忽视他的合作者鲁（Roux）、钱伯兰（Chamberland）和蒂利耶（Thuillier）的贡献。由于巴斯德晚年因中风而部分残疾，这些研究人员为他进行了许多关键的实验室操作。

1881年，巴斯德小组确定中枢神经系统(CNS)是狂犬病毒复制的主要部位(尽管他们将病毒定义为“黏滑的液体”的概念在当时只是一般性采用)。他们将受感染的神经物质接种到兔子的脑膜下，并能够将由此产生的“固定”(即实验室适应的)狂犬病毒在这个实验室宿主(被认为比常规使用疯狗安全得多!)中维持100多次传代。鲁（Roux）注意到，当被感染的兔脊髓悬浮在干燥空气中时，其毒性迅速下降，并在15天内几乎完全消失。根据这一观察，巴斯德发展了一种接种疫苗的实验方法。将受感染脊髓片段的系列悬浮液皮下注射给狗，从干燥时间足够长达到无毒性的脊髓开始，依次使用干燥程度较低的脊髓，当向犬脑内注射有毒性的“街毒（street virus）”(即野生型病毒）时，犬抵抗了致命的狂犬病毒感染。

此后，至少有50只狗受到巴斯德方案的保护。尽管证明动物在被“疯狗”咬伤后可以通过接种疫苗来抵抗狂犬病的实验有些不确定，但在1885年7月6日(在其他不成功的和不太公开的人体疫苗接种尝试之后)，人们尝试成功地给约瑟夫·梅斯特(Joseph Meister)接种疫苗。梅斯特在大约60小时前曾多次被一只患狂犬病的狗咬伤，他接受了从患狂犬病的兔子身上提取并在氢氧化钾烧瓶中保存了15天的脊髓悬浮液的皮下接种。用毒力逐渐增加的脊髓悬浮液连续接种12次，即在大约10天的时间内总共进行了13次接种。

这名男孩不仅抵抗了最初动物来源的狂犬病毒感染的，而且在最后一剂疫苗中含有的大量高毒力病毒中幸存下来。这种巴斯德氏方法作为第一代狂犬病疫苗接种，在医学界引起了极大的兴趣(和怀疑)，尽管存在一些重大分歧，但被相对迅速地接受。此后，巴黎巴斯德研究所于1888年成立。在十年内，巴斯德研究所遍布全球(包括美国)，通过这种方法提供人类狂犬病疫苗接种，并为预防狂犬病开创了先例，一直持续到20世纪。然而，批评也随之而来。偶尔的失败引发了对疫苗安全性的质疑，特别是因为在疫苗接种系列结束时，有毒物质已接种到患者体内。此外，没有对照来证实该方法的有效性。很久以后，在巴西福塔莱萨（ Fortaleza）发生的一起儿童在接种疫苗后死亡的悲惨事故表明，如果制备不当，所谓的“固定”病毒可能保持毒性，这导致了一个世纪以来对提高狂犬病疫苗纯度、效力和安全性的关注，这种关注一直持续到今天。可以理解的是，很少有疾病会如此令人厌恶和盲目恐惧，因为这种人畜共患病似乎弥合了事实与民间传说之间的鸿沟，包括对吸血鬼和狼人(甚至僵尸)传说的潜在信任。更奇怪的是，有些人甚至认为美国著名作家埃德加·爱伦·坡（Edgar Allan Poe）可能是在巴尔的摩死于狂犬病，考虑到这种疾病在临床上的表现方式多种多样，这一点也不奇怪。

(未完待续）

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