微生物迁移（microbiome translocation，简称MT）指的是微生物从身体的一个部位移动到另一个部位。Miesel团队发现Lr通过血管和淋巴途径迁移到肝脏、脾脏和肿瘤微环境(tumor microenvironment，简称TME)，并能够提高抗癌效果（图1A）。但实际上肠道微生物迁移机制尚不清楚。除了Lr，他们在TME中也发现了大肠杆菌等。进一步对比Lr和大肠杆菌的迁移方式可帮助我们理解这一机制。

考虑到MT具有短暂性、宿主特异性、相关微生物丰度较低等特点，因此追踪MT具有技术挑战性。研究人员可采用多种方法克服这些问题。i）使用选择性培养基分离低丰度的益生菌。ii）通过宏基因组学从TME中无需培养地鉴定与益生菌迁移相关的微生物功能通路。iii）利用空间分辨单细胞成像技术，揭示益生菌在TME中的分布和位置。iv）采用非标记、非侵入的单细胞分选平台，高通量分离活的益生菌或宿主细胞。总之，综合先进的多学科方法对于准确追踪和理解益生菌的MT至关重要（图1B）。

在人体中，色氨酸主要通过Kynurenine（Kyn）途径在肝脏中降解，占色氨酸降解的95％。另外，约有5％的色氨酸通过色氨酸羟化酶（TPH）转化为5-羟色氨酸（5-HT），也称为血清素途径。共生微生物亦具色氨酸代谢能力。尽管大部分色氨酸被小肠吸收，但剩余的色氨酸通过肠道进入大肠，在这里被厌氧微生物经吲哚/芳烃受体（AhR）途径降解为吲哚和芳烃物质。

研究表明，益生菌释放的AhR激动剂I3A与TME内的CD8⁺ T细胞之间的微生物-宿主互作对黑色素瘤的免疫检查点抑制剂（ICI）疗效至关重要。Lr分泌的I3A对于推动肿瘤免疫反应是必需的，而CD8⁺ T细胞内的AhR信号丧失则会减弱Lr的抗肿瘤效应。富含色氨酸的饮食可以增强Lr和ICI引发的肿瘤免疫反应。他们还发现，血液中I3A水平较高的患者与低水平患者相比，无进展生存期和总生存期均有显著延长（图1A）。

AhR在环境中可以被毒性化学物质和内源性配体激活。多项研究证明，微生物产生的AhR激动剂以配体依赖的方式影响肿瘤发展，但AhR的角色仍未明确。我们建议对AhR内源性和外源性配体在肿瘤免疫治疗中进行系统性筛选和验证，阐明AhR配体结合结构域的结构，谨慎处理不同AhR配体的功能，并预防致癌性AhR配体的产生或摄入。未来需要全面评估AhR激动剂和拮抗剂的效应，了解外源性和内源性物质通过AhR的联合效应，以及基于个体差异和基因-环境相互作用开发AhR靶向药物。

除了Lr，许多益生菌亦可产生I3A，或可开发为抗肿瘤益生菌。未来将益生菌与饮食结合可提升抗肿瘤效果，通过代谢工程改造益生菌，实现个体化治疗，为癌症患者定制益生菌治疗方案。

Miesel团队并未详细说明如何筛选并确定I3A是抗肿瘤功能的关键通路。在确定其它益生菌的抗肿瘤关键通路时，我们建议研究人员进行多组学（基因组、转录组、代谢组和甲基化组）研究，针对不同来源的益生菌菌株（如原始菌株、肿瘤来源菌株和粪便来源菌株）进行遗传进化分析，依此合理制定基因改造策略，验证与益生菌功能相关的关键通路。最后，设计随机对照试验来证实益生菌提高肿瘤免疫治疗疗效（图1B）。

虽然已有相关研究初步揭示了口服益生菌影响肿瘤免疫治疗疗效，但该领域仍处于起步阶段，诸多科学问题还有待探索，比如益生菌的菌株特异性、肿瘤免疫治疗的个体化响应机制等。

责任编辑

周建国    遵义医科大学

杨   鋆    首都医科大学附属北京友谊医院