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Roles of Host Phospholipase D during Aspergillus fumigatus Infection in Mice

磷脂酶 D在小 鼠 烟曲霉感染中的作用

作者：Fangyan Chen, Xiaoyu Liu, Rui Zhao, Jingya Zhao, Dingchen Li, Li Han

曲霉病是由多种曲霉属真菌引起的一种疾病，不仅人类易患，而且在几乎所有家养动物和鸟以及许多野生动物中均有发现。烟曲霉（Aspergillus fumigatus）是曲霉病的主要病原菌，导致了临床中约 90%的曲霉病。2022年，WHO发布的首份威胁人类健康最大的病原真菌预警清单中，烟曲霉被列为最高级别之一。烟曲霉广泛分布于自然界中，其分生孢子不但能够通过风媒进行远距离播散，而且由于其直径足够小（2-3 μm），可以轻易被吸入并到达肺泡，并在机体免疫力低下时可引发侵袭性肺曲霉病（Invasive pulmonary aspergillosis，IPA），病情严重，病死率可高达 50-70%。近年来随着广谱抗生素的滥用以及包括艾滋病、放化疗等患者在内的免疫低下人群的增加等，烟曲霉感染发病呈上升趋势。据保守估计，IPA在欧洲每年新发约 6 万例，在中国约 16万例，对人类健康造成严重危害。因此深入了解其致病机制有望为预防和治疗 IPA提供更多理论依据。

2023年5月11日，中国人民解放军疾病预防控制中心消毒与感染控制科韩黎研究员团队在Zoonoses发表原创性研究论文《Roles of Host Phospholipase D during Aspergillus fumigatus Infection in Mice》（磷脂酶 D在小鼠烟曲霉感染中的作用）。

磷脂酶 D（PLD）是一种普遍存在于细菌、真菌及哺乳动物细胞内的重要信号转导蛋白，可催化水解磷脂酰胆碱（PC） 产生磷脂酸（PA），在调控胞吞、胞吐、囊泡运输、细胞骨架重组、细胞迁移、生长、分裂、分化等多种生理活动过程中发挥重要作用。哺乳动物细胞中主要有PLD1 和 PLD2两种亚型，其在癌症、炎症性疾病及微生物感染等疾病过程中常有异常表达及活性改变。我们前期体外细胞研究发现，烟曲霉可诱导人II型肺泡上皮细胞系 A549 内的 PLD活性和PA含量升高，且 PLD 抑制剂可以显著抑制烟曲霉孢子内化侵入 A549 细胞。这提示PLD 和烟曲霉肺部感染密切相关，但是在小鼠体内PLD在烟曲霉感染过程中作用如何，尚不清楚。本研究利用了pld1和pld2基因同时敲除小鼠（pld1-/-pld2-/-），在免疫功能正常和免疫功能抑制两种不同条件下初步比较分析了小鼠对烟曲霉感染的天然免疫应答情况。结果显示，烟曲霉孢子攻击后，免疫功能正常情况下，pld1-/-pld2-/-小鼠与野生型小鼠一样，可以正常存活；但是在免疫功能被抑制的情况下，与野生型小鼠相比，pld1-/-pld2-/-小鼠更早死亡，肺组织中菌负荷更高，菌丝生长更为旺盛与粗大；在pld1-/-pld2-/-小鼠肺部还观察到更多密集炎症浸润区域，肺组织坏死、出血和水肿情况更严重。另外，无论烟曲霉感染与否，pld1和pld2基因同时敲除对BALF中的细胞类型及其含量并没有显著影响；但在烟曲霉感染过程中，pld1-/-pld2-/-小鼠BALF中炎症因子IL-10含量上升而IL-12p40的含量明显低于野生小鼠组。IL-12在抗真菌感染过程中发挥重要作用。IL-12保护小鼠免受烟曲霉和白色念珠菌感染。重组人白细胞介素-12（IL12）可增强人单核细胞引发氧化爆发并破坏烟曲霉菌丝的能力。而IL-10在全身性曲霉菌病感染期间发挥负面作用，它可增加宿主对曲霉的易感性。也有研究表明，阻断IL-10信号传导可增强肺部清除感染的隐球菌；阻断IL-10可能是治疗肺部真菌感染的潜在疗法。

揭示在烟曲霉感染过程中，pld1和pld2的缺失可能会使小鼠在应对烟曲霉感染过程中，小鼠肺部炎症细胞浸润迟滞，抑炎因子效应增强，进而增加了真菌负担和死亡率。本研究在宿主体内水平初步分析了PLD在真菌感染过程中的功能与作用，为寻找可能的抗真菌药物靶点提供一定理论支持。

Figure1. After hydrocortisone acetate induced-immunosuppression, pld1-/-pld2-/- mice die earlier and have higher pulmonary fungal burden than wild type mice after A. fumigatus infection.

Figure2. In immunocompetent mice, alveolar macrophages are the major cell populations in BALF after intranasal administration of A. fumigatus conidia.

Figure3. In mice with hydrocortisone acetate-induced immunosuppression, many neutrophils are recruited into BALF and become the major cell populations during A. fumigatus infection.

Figure4. In immunosuppressed mice, deficiency in both pld1 and pld2 genes significantly suppresses the production of IL-12p40 and promotes the production of IL-10 in BALF during A. fumigatus infection.

通讯作者信息

韩黎，中国人民解放军疾病预防控制中心消毒与感染控制科研究员、博士生导师，北京市科技新星。主要研究领域是病原微生物感染与耐药。以第一或通讯作者在EMBO J, Emerg Infect Dis, JAC, AAC, Mol Microbiol, Clin Microbiol Infection等学术期刊上发表论著50余篇。

原文链接：（点击下方阅读原文可直达）

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2022-0044

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