神经胶质细胞是大脑固有免疫的重要载体。中枢神经系统感染期间，小胶质细胞和星形胶质细胞启动固有免疫应答，产生各种免疫分子，如I型干扰素、炎症细胞因子等，限制病毒复制，启动局部免疫环境，诱导外周淋巴细胞浸润。如果神经胶质细胞在病原体清除后继续维持活化状态，则会造成神经元死亡、突触受损和血脑屏障破坏，导致慢性神经炎症和神经变性的发生。

固有免疫通路受到自噬严格的调控，在不同刺激下，其调控分子可被相应的货物识别受体识别，进入自噬降解，以维持信号通路的动态平衡。在中枢神经系统中，自噬功能障碍导致小胶质细胞激活和异常炎症反应，与许多神经退行性疾病发生发展密切相关。因此，大脑可能存在特定的自噬货物识别系统，以维持区域免疫反应的稳定状态。然而，目前对于脑神经胶质细胞中免疫应答的自噬调节，我们仍然知之甚少。

研究人员构建小鼠单纯疱疹病毒性脑炎模型（HSE模型），并通过RNA-seq与单细胞 RNA测序分析野生型和Shisa9^-/-小鼠组在HSE不同时间节点全脑基因的表达变化情况。研究结果显示在HSV-1病毒感染后，小胶质细胞和星形胶质细胞的Shisa9表达增加。SHISA9在病毒感染期间的不同阶段调节小胶质细胞和星形胶质细胞的抗病毒和炎症反应方面具有空间和时间特征：在病毒感染早期，SHISA9主要调控小胶质细胞中的I型干扰素抗病毒免疫应答，而在病毒感染后期，SHISA9则主要调控星形胶质细胞的炎症反应。随后，研究人员通过质谱分析发现，HSV-1感染促进了SHISA9与IKKi的结合，并阐明了SHISA9作为新型货物识别受体通过识别结合在IKKi上的非锚定泛素链，介导IKKi降解，从而抑制炎症反应的具体分子机制。这些发现丰富了人们对货物识别受体调控细胞自噬-炎症激活交互作用的认识。

在病毒感染期间，中枢神经系统的长期炎症反应会造成不可逆转的组织损伤。而通过选择性自噬，特异性靶向上游信号通路分子降解可以精准地对宿主免疫应答进行调控。与野生型小鼠相比，Shisa9^-/-小鼠尽管在病毒感染下，I型干扰素反应有所上升，但是极易形成单纯疱疹病毒性脑炎，并伴有更高比例的致病性星形胶质细胞，这可能导致神经退行性变的进展，并表现出更严重的神经炎症症状。该研究发现IKKi是机体抗病毒信号通路和炎症信号通路的“交叉点”，而这个交叉点可以通过自噬-溶酶体途径被SHISA9精确调控。研究结果阐明了在中枢神经系统感染期间，组织特异性自噬的作用：它精确地调节固有免疫，避免过度的炎症反应，从而维持脑部内环境稳定与免疫稳态（图1）。

图1：SHISA9-IKKi信号轴调控神经胶质细胞固有免疫应答的工作模型

中山大学生命科学学院的崔隽教授为该项工作的通讯作者。中山大学生命科学学院的郑严琰博士、王丽邱博士和刘庆祥博士为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和科技部重点研发项目等经费支持。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41564-023-01357-3