论文链接: https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2219049120

脑由上千亿个神经元组成，是极其复杂和高级的信息处理系统。特定脑区的神经元发育由相应基因图纸控制。然而，无论是发育过程中还是成熟后处理信号时，神经元都会受到各种固有噪声和环境噪声的干扰。

信息处理系统的性能稳定性取决于如何抵御各种噪声干扰。与计算机芯片不同，神经系统中即使是同类神经元，彼此的形态结构和离子通道（蛋白质）表达水平呈现出很大的个体差异性。差异的原因尚不清楚，很可能是发育过程中的随机性和环境因素导致。但这引发了一个难题，即同类神经元如何拥有相似的电生理特性，从而能够自发产生或接受刺激信号产生相似的电信号。换言之，研究神经系统鲁棒性的一个关键，就是去理解神经元在面对如此复杂的不确定性环境时，是如何稳定实现相似输出的。近日美国Brandeis University臧蕴亮博士和Eve Marder教授通过计算机模型对这一问题研究提出了新的理论，并发表在美国国家科学院院刊PNAS上面¹。

图1. LP神经元模型结构和脉冲特性。

由于神经元及环路特性相对简单且刻画完整，该研究选取了螃蟹胃部神经系统中的lateral pyloric（LP）神经元作为研究对象。LP神经元在发育过程中，每个神经元中各种离子通道表达水平存在很大的个体差异性，且成熟后的离子通道凋亡、合成和嵌入等活动，都会引入固有噪声。此外，环路中的其他抑制性神经元也会因突触强度随机性，引入输入信号噪声。

具体研究问题为：面对这些扰动，同类LP神经元如何稳定产生相似的输出信号，即簇脉冲（bursting，图1）？基于之前建立的LP神经元模型数据库²（1292个含个体差异性的多房室模型），作者展开了系统研究，发现LP神经元在发育过程中，将簇脉冲信号激发过程分解到神经元的不同部位，并通过两个部位间耦合来最优化抗噪性能，容忍个体差异。

图2. 扰动仿真协议和稳定性分析。A, 每一次仿真，单神经元中所有离子通道电导和突触强度都会依据分布范围产生独立随机扰动。单个父神经元100次随机仿真后，生成子模型中，仍能输出簇脉冲信号（子模型2）的比例用来衡量其鲁棒性；B, 模型数据集扰动结果分析，x轴代表扰动后能产生簇脉冲模型比例，y轴代表父模型个数。

首先，作者研究发现这些神经元在面对微小扰动时，展现出了惊人的稳定性（图2）。在扰动范围为对应电导或者突触强度的20%时，989个模型经随机扰动后都可以以超过90%的概率产生簇脉冲，其中649个模型则可以稳定产生簇脉冲。这与之前其他通过点模型（不含形态结构信息，类似于神经网络中的单元）构建的模型数据集极低容噪率形成了鲜明对比³。随着扰动范围逐渐变大，神经元模型的鲁棒性逐渐降低（直方图分布左移）。 

作者通过进一步研究发现，这些拥有个体差异性的神经元群体之所以拥有高度抗噪特性，是由于神经元通过分工合作的方式将簇脉冲信号的激发分在两个部位进行。由于神经元的神经突和胞体（neurite and soma）结构特征，这一部位对于低频信号（1 Hz）可以等效为等势体，同时对于输入信号的空间位置也不敏感⁴。因此这个部位可以稳定处理输入抑制性信号而产生周期性反弹震荡（rebound bursting），震荡幅度大约在20 mV左右（结合图1）。神经元的神经突和胞体中几乎不存在（或含量极低）钠离子通道，这里不会激发脉冲信号。震荡信号需传递到轴突初段（axon initial segment）激发局部钠离子通道，产生簇脉冲并传递给下一层级神经元或者肌肉组织。由于轴突部分相对较细（3-4微米），震荡信号传递到轴突初段，呈现衰减趋势。生理范围的震荡衰减幅度（通过轴突和胞体间电阻调控， 图1 r2）允许足够去极化激发钠电流产生脉冲的同时，又不会因为过度去极化使钠电流失活（inactivate）无法产生新的脉冲。生理范围的轴突和胞体间耦合（Ra = 100 Ωcm）使神经元群体激发簇脉冲稳定性达到最优（图3）。当两个部位之间的耦合无论是过强（Ra = 2 Ωcm）还是过弱时，每个神经元产生簇信号的稳定性都会降低，没有例外。

图3. 胞体与轴突间耦合强度决定了神经元产生簇脉冲的可靠性。Ra代表轴向电阻系数。100 Ωcm为实验均值，2 Ωcm为强耦合（可近似于点模型），500 Ωcm为弱耦合。 

因此， LP神经元发育过程中，将簇脉冲信号通过分工合作的方式分解到不同部位进行，并通过让两个部位间适度耦合使其抗噪性能达到最优。这种生物策略可以同时容忍个体差异性因素，并不需要针对单独神经元个体进行精细调节，降低了神经元发育过程中精确度的要求，并增加了系统稳定性。

结语

本文除了对理解神经系统发育和工作机制提供了新的见解，也对人工智能领域的信息处理系统构建具有启迪意义。目前的计算架构为了消除不确定性对于芯片的设计和制造提出了极高的要求，提高工艺仍将是一个努力方向。借鉴生物脑来重构或演进硬件系统，寻找应对极端复杂情况的管理策略，既可能有助于兼容“个体差异”和不确定性，也有望为赋予计算机更复杂的创造能力提供希望，这也许是另一个值得努力的方向。

参考文献

1. Zang, Y., and Marder, E. (2023). Neuronal morphology enhances robustness to perturbations of channel densities. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 120, e2219049120.

2. Taylor, A.L., Goaillard, J.M., and Marder, E. (2009). How multiple conductances determine electrophysiological properties in a multicompartment model. J Neurosci 29, 5573-5586. 

3. Alonso, L.M., and Marder, E. (2020). Temperature compensation in a small rhythmic circuit. Elife 9.

4. Otopalik, A.G., Sutton, A.C., Banghart, M., and Marder, E. (2017). When complex neuronal structures may not matter. Elife 6.