体液先天免疫和急性期蛋白

Alberto Mantovani

义术语“炎症”包括一系列不同的组织反应，通常由微生物识别和组织损伤触发。最近，已经认识到从糖尿病到肥胖症的代谢异常状况引发明显或亚临床炎症反应。炎症反应的一般作用是增强先天抵抗力和组织修复，导致体内平衡的恢复(图1A)。

炎症的全身性表现包括发热、白细胞计数改变、心血管反应、内分泌反应和代谢的重新定向，与称为急性期蛋白的一组不同分子的产生增加相关。原型急性期蛋白，C反应蛋白，最初被描述为一种存在于感染患者循环系统中的分子，能够识别感染患者的C型多糖肺炎链球菌。血液和其他体液中急性期蛋白水平增加的现象(图1B)是对局部炎症或全身炎症(例如脓毒症)的更复杂反应的一部分，该反应被称为急性期反应，其特征在于肝细胞产生的白蛋白减少、铁代谢的重新定向和激素变化。在慢性炎症和亚临床炎症的情况下也观察到这些变化。

图1.炎症的作用和急性期蛋白循环的变化。

PTX3表示五聚蛋白3。

表1。主要急性期蛋白及其在新冠肺炎中的作用。

在发现C反应蛋白近一个世纪后，急性期蛋白继续作为基本的诊断工具，应用于一系列疾病的患者，包括感染、心血管疾病、癌症、神经变性和代谢障碍。在新冠肺炎(Covid-19)疫情期间，急性期蛋白，如C-反应蛋白、纤维蛋白原及其降解产物d-二聚体和铁蛋白在疾病的日常管理中作为无价的工具，并作为预后指标(表1)。在剖析许多这些分子的产生、结构和功能方面已经取得了进展，并且发现表明急性期反应的基本功能是增强抗微生物剂抗性和组织修复，其中许多急性期蛋白质充当体液先天免疫(“前抗体”)的关键成分。从这个总的角度来看，我们回顾了选定急性期蛋白的产生、结构和功能的关键方面，这些方面继续代表着支柱诊断工具，可以更系统地整合到最近从转录组和蛋白质组谱中出现的分子特征中。

表1.主要急性期蛋白及其在新冠肺炎中的作用。*

背景:细胞和体液先天免疫

图2.先天免疫——细胞免疫和体液免疫。

组织损伤、感染和代谢障碍的细胞传感器被策略性地定位在细胞表面、内体区室和细胞质中，在专业先天免疫细胞(即，那些以先天免疫作为其主要功能的细胞)和非专业先天免疫细胞(即，那些具有其他主要功能的细胞)中都是如此。后者包括肝细胞，是急性期蛋白的主要来源。在体内平衡条件下和对炎症的反应中，产生了先天免疫的体液免疫成分。这些分子通过激活补体和具有调理活性(前体抗体)来发挥复杂的功能，包括免疫抵抗。APP表示急性期蛋白、cGAS环GMP–AMP合酶、c GMP环鸟苷酸、CRP C反应蛋白、dsRNA双链RNA、IRF干扰素调节因子、LPS脂多糖、MBL甘露糖结合凝集素、MyD88髓样分化初级反应88、NF-κB核因子κB、PGN肽聚糖、RIG-I视黄酸诱导基因I、SAP血清淀粉样蛋白P、SP-A表面活性蛋白A、SP-D表面活性蛋白D、ssRNA单链RNA、STING

先天免疫是抵抗微生物病原体的第一道防线，并参与适应性免疫反应的激活以及组织修复。先天免疫由细胞免疫和体液免疫组成。细胞臂用于感知微生物部分和组织损伤的分子策略涉及位于不同细胞区室(质膜、内涵体和细胞质)并属于不同分子家族的细胞相关模式识别分子，包括toll样受体(TLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样和视黄酸诱导型基因I (RIG-I)样受体、炎症小体、干扰素基因刺激剂(STING)、C型凝集素和清道夫受体(图2)。这些受体的激活导致细胞因子(包括干扰素和趋化因子)、粘附分子和抗微生物效应物的表达，或通过吞噬作用清除微生物。

先天免疫系统的体液分支由不同种类的分子组成，如五聚蛋白、聚集蛋白和无花果蛋白酶，它们通过启动补体激活、调理微生物和受损细胞、凝集或中和微生物以及调节炎症，在功能上充当抗体(前抗体)的祖先。如下所述，这些分子中的一些是急性期反应的关键成分(表1)在肝细胞或其他细胞类型中被原发性炎性细胞因子或微生物部分快速诱导。

急性期反应的上游:细胞因子级联反应

图3.细胞因子级联和急性期蛋白的细胞来源和功能。

图A显示了由模式识别分子启动的细胞因子级联；该过程涉及主要和次要介质的产生、急性期反应的激活和白细胞募集的促进，并导致局部和全身先天免疫的放大，以及适应性免疫反应的激活和定向。炎症细胞因子还促进炎症负性调节因子(白细胞介素-10、转化生长因子β[TGF-β]和白细胞介素-1Ra)的表达，并激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而产生促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素。如图B所示，除了肝细胞，其他细胞类型也有助于急性期蛋白的合成，这有助于体液先天免疫和组织修复。α1-AT表示α1-抗胰蛋白酶、CSF集落刺激因子、SAA血清淀粉样蛋白A和TNF肿瘤坏死因子。

细胞模式识别分子对微生物部分、组织损伤或代谢障碍的感知启动了细胞因子级联，诱导先天免疫的放大和调节以及急性期蛋白的产生，如所示图3A。主要的炎性细胞因子，通常是白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子(TNF)，诱导组织中次要介质(例如白细胞介素-6本身、趋化因子、集落刺激因子、内皮粘附分子、前列腺素和一氧化氮)的产生；这些介质增强白细胞募集、效应器功能和局部先天免疫。局部先天免疫的增强为适应性(抗原特异性)免疫反应的激活和定向创造了条件。

除了刺激趋化因子的产生和有利于从急性炎症向慢性炎症的转变之外，白细胞介素-6还是通过代谢功能的重新编程和重新定向(例如，白蛋白产生的减少和急性期蛋白产生的增加)在肝脏中产生急性期蛋白的有效诱导剂。炎症细胞因子也通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴作用于中枢神经系统，导致促肾上腺皮质激素和糖皮质激素的产生。糖皮质激素在它们的许多功能中，通过抑制例如白细胞介素-1和诱导白细胞介素-1诱饵受体白细胞介素-1R2，作为炎症的负性调节因子。抗炎细胞因子(白介素-10、转化生长因子β和白介素-1Ra)也是负调节途径的一部分(图3A).在这些抗炎细胞因子中，白细胞介素-1Ra作为白细胞介素-1R拮抗剂，经典地被认为是肝源性急性期蛋白并且是组织中巨噬细胞和其他细胞类型的产物。白细胞介素-1和白细胞介素-6通过激活转录因子网络(信号转导子和转录激活子3 [STAT3]、核因子κB和CCAAT/增强子结合蛋白)和这些转录因子结合位点CpG基序的甲基化，是肝脏急性期蛋白合成的关键调节因子。

急性时相蛋白的肝脏和非肝脏来源

肝脏传统上被认为是急性期蛋白血液水平升高的来源4 (图3A)。大约有200种急性期蛋白产生——主要由肝细胞产生，但其他细胞类型也对急性期反应有贡献。这些细胞类型包括器官浸润单核细胞和组织常驻巨噬细胞，如库普弗细胞、肝星状细胞和内皮细胞，所有这些细胞都是促炎细胞因子的来源，可激活肝细胞的急性期蛋白合成。

证据表明，除了肝细胞，外周组织中的细胞也可以产生一些急性期蛋白(图3B)。例如，巨噬细胞和内皮细胞可以产生补体成分，血清淀粉样蛋白A (SAA)、铁转运蛋白，α1-抗胰蛋白酶，和白细胞介素-1Ra。与C反应蛋白相关的五聚蛋白，五聚蛋白3 (PTX3)，在微生物部分或炎性细胞因子的诱导下，主要在外周组织中由不同类型的细胞释放，最显著的是吞噬细胞和内皮细胞。在局部组织水平，局部产生补充了肝细胞产生的循环急性期蛋白的功能(图3B)。例如，脂肪组织是对促炎性刺激(白细胞介素-1和白细胞介素-6)作出反应的急性时相蛋白总体系统浓度的重要来源。脂肪细胞表达大量补体因子(C3、D和B)、αl-酸性糖蛋白和脂质运载蛋白-2，以及纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)和血清淀粉样蛋白A3 (SAA3)。在肌病、骨骼肌消耗和与危急疾病相关的萎缩中，局部产生的白细胞介素-6和肿瘤坏死因子有助于诱导肌细胞中的急性期蛋白。在这种情况下，主要的炎症细胞因子和血清淀粉样蛋白A1 (SAA1)导致肌肉萎缩。

分子和功能

五聚蛋白

五聚蛋白是一个进化上保守的蛋白质家族，以环状多聚体结构和保守的200个氨基酸的五聚蛋白结构域为特征。c-反应蛋白(也称为PTX1)和血清淀粉样蛋白P成分(SAP，或PTX2)是五聚体短五聚蛋白。PTX3是一种八聚体分子，每个原聚体都有一个五聚蛋白样结构域，该结构域与一个长N-末端结构域相关，与其他已知蛋白质的N-末端结构域无关。

c-反应蛋白是人类的一种原型肝源性急性时相蛋白，而SAP是小鼠的主要急性时相蛋白。在人类中，C-反应蛋白血浆水平在对急性期刺激，特别是白介素-6的反应中增加了1000倍，而SAP在血浆中组成性存在。相比之下，PTX3在各种细胞类型(特别是粒单核细胞(单核细胞、巨噬细胞、树突细胞)、血管和淋巴内皮细胞以及基质细胞)中对白细胞介素-1和TNF或微生物成分的反应中被快速诱导。中性粒细胞在骨髓生成过程中合成PTX3，储存在乳铁蛋白阳性颗粒中，经微生物识别后迅速释放。因此，PTX3在结构、细胞来源和调节方面不同于短五聚蛋白。

c-反应蛋白、SAP和PTX3结合各种细菌、真菌和病毒，促进对这些病原体的先天免疫反应。五聚蛋白也结合凋亡细胞中的磷脂和小核核糖核蛋白，促进这些细胞以非炎症方式处置。

c-反应蛋白、SAP和PTX3与不同的补体分子(如C1q、无花果蛋白酶和甘露糖结合凝集素[MBL])相互作用，从而增强和扩大识别潜力。除了促进补体依赖的调理作用，短五聚蛋白和PTX3通过与FcγR相互作用，特别是与FcγRIII(也称为CD16)和FcγRII (CD32)相互作用，促进微生物和凋亡细胞的吞噬作用(图2)。也与补体调节因子如因子H和C4BP相互作用，从而促进补体依赖性炎症的调节。

基因多态性与C反应蛋白水平升高有关，血液中C反应蛋白水平与冠心病风险有关。这种联系表明C反应蛋白在动脉粥样硬化中的致病作用。在一个大的冠心病患者队列中进行的孟德尔随机化分析表明，C-反应蛋白浓度的遗传性增加与常规危险因素和心血管事件的风险无关。

SAP结合并稳定所有形式的淀粉样纤维，导致淀粉样变性病。SAP还结合细胞外基质成分，如层粘连蛋白、IV型胶原、纤连蛋白和蛋白聚糖，从而调节细胞外基质沉积并抑制纤维化。在特发性肺纤维化中，人SAP (PRM-151)通过抑制巨噬细胞的选择性激活和纤维细胞分化改善肺功能。此外，PTX3与细胞外基质蛋白(TNF-α诱导蛋白6和inter-α-胰蛋白酶抑制剂)、纤维蛋白原或纤维蛋白和纤溶酶原相互作用，这解释了它参与组织损伤和修复中的基质重塑。

在许多感染期间，PTX3血浆浓度迅速增加，并且与疾病严重程度和死亡风险正相关，如下文对新冠肺炎的讨论。PTX3血浆水平也反映了从动脉粥样硬化到血管炎的炎性血管疾病的严重程度。在炎症状态下，PTX3水平比C-反应蛋白水平升高更早，如所示图1B。PTX3和C-反应蛋白出现的不同动力学可以很好地反映它们不同的细胞来源。PTX3储存在中性粒细胞颗粒中，随时可以释放PTX3作为组织中的立即早期基因，其转录由TLR激动剂和炎性细胞因子诱导。相比之下，肝脏中C-反应蛋白的产生在细胞因子级联的下游，这导致了较晚的出现。

PTX3和SAP基因多态性与真菌和细菌感染的易感性相关，以及通过补体调节导致结节病中的肺肉芽肿形成。因此，机制分析的结果、来自基因靶向小鼠的证据以及来自人类基因多态性分析的发现与C-反应蛋白-SAP-PTX 3的五聚蛋白三聚体在增强对选定病原体的先天抗性和调节组织重塑中发挥作用的观点一致。

血清淀粉样A

SAA家族成员是人类主要的急性时相蛋白。在人类中，四个基因编码不同的家庭成员；SAA1和SAA2是典型的肝源性急性期蛋白，统称为α-SAA。关节中α-SAA的肝外合成是滑液中高SAA水平以及高全身血浆水平的原因。在小肠中，白细胞介素-22在上皮细胞中诱导SAA，并促进局部辅助性T细胞17分化和效应子功能，有利于屏障的完整性。

据报道，SAA家族成员具有细胞因子样功能活性，包括与G蛋白偶联甲酰肽受体直接相互作用引起的趋化性。此外，清道夫受体B-I (CD36)作为内吞SAA受体，并参与SAA介导的免疫和炎症功能。据报道，α-SAA还诱导巨噬细胞的M2样(抗炎)偏斜，并调理革兰氏阴性致病菌，促进其清除和对感染的先天抵抗力。

由于在炎症期间其血浆浓度的大量增加，α-SAA已被用作几种炎症状况中的标志物，例如类风湿性关节炎、心血管疾病、癌症和感染，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2(新型冠状病毒)感染。与SAA1等位基因变异体或其他未知因素相关的长期或复发性高血浆SAA浓度(例如，由于结核病或类风湿性关节炎)可导致淀粉样蛋白A (AA)淀粉样变性，这是一种由AA纤维在几个器官(包括肾脏、脾脏和肝脏)中积聚引起的疾病，损害了它们的功能。AA纤维的形成是由于SAA衍生的C-末端截短的AA蛋白折叠成极度疏水的β片层，聚集成寡聚体，产生不溶的、抗蛋白水解的纤维。

补体系统

补体系统是体液先天免疫中进化上保守的核心角色。由大约50种可溶性分子组成，主要由肝脏产生并通常在循环中发现，以及由几种细胞类型表达的细胞相关受体。

肝脏是大多数补体分子合成的主要场所。其中，激活分子(C3、C4、C9和因子B)和负性调节因子(C1抑制剂和C4BP)在急性期反应中都上调，这强调了激活平衡补体介导的反应的相关性。然而，与主要的急性期反应分子相比，它们的合成适度增加，并在较晚的时间点达到峰值4 (图1B)。除了肝细胞，其他细胞类型，包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞，也可以是补体蛋白的局部来源，如C1q、C3和C529 (图3B)。

甘露糖结合凝集素

MBL是一种肝源性C型血浆凝集素，是一类由Ca2+-型凝集素结构域(也称为碳水化合物识别结构域)和胶原样结构域，作为对甘露糖具有高亲和力的体液模式识别分子N-暴露在微生物中的乙酰氨基葡萄糖。MBL通过凝集素结构域与这些碳水化合物部分相互作用，调理病原体的吞噬作用，并导致MBL相关丝氨酸蛋白酶的激活，从而通过凝集素途径启动补体级联。在…之内MBL2编码人MBL的基因，在编码MBL胶原区的外显子1中发现了三个点突变；此外，在启动子区域发现了几种多态性。这些突变和多态性影响分子的功能和血浆浓度。启动子单倍型和结构突变的组合导致MBL缺陷，其发生在大约25%的人身上，并且与选择性感染的易感性增加相关，特别是在患有原发性或继发性免疫缺陷的儿童中。MBL最初被定义为急性时相蛋白是基于MBL2在炎症患者的肝活检标本中。然而，随后的研究表明，在大多数编码突变的人中，MBL在感染条件的急性期没有上调。例如，在涉及败血症或肺炎患者的研究中，MBL表现为阳性或阴性急性时相蛋白，或者在住院期间没有变化，其行为主要取决于外显子1和启动子的基因型，并且可能依赖于调控区中的其他单核苷酸多态性。

急性期蛋白和铁稳态

几种急性期蛋白参与铁的代谢，铁是许多宿主细胞功能以及微生物病原体生长所需的营养物。急性期蛋白在铁代谢中的一般功能包括结合营养物，从而防止病原体利用循环游离铁，并将铁保留在细胞内。因此，铁代谢的复杂调节导致对选定病原体的代谢抗性。参与游离铁控制的急性期蛋白包括循环肽激素hepcidin、铁蛋白、触珠蛋白和血红素结合蛋白，它们在急性期反应中上调，而转铁蛋白是负性急性期蛋白，在急性期下调(表1)。铁调素结合跨膜蛋白铁转运蛋白，调节铁从细胞向血浆的释放。铁蛋白通常直接反映血液中的铁水平；然而，与缺铁性贫血相反，与慢性炎性疾病相关的贫血的特征是铁蛋白水平高于正常，因为其由急性期反应诱导。事实上，在患有严重病理性炎性疾病(包括巨噬细胞活化综合征、脓毒性休克和(Covid-19)的患者中观察到高血浆铁蛋白浓度，其中铁蛋白被用作严重性和预后的标志(见下文)。

触珠蛋白和血红素结合蛋白是急性期蛋白，分别作为游离血红蛋白和血红素的可溶性清除剂。游离血红素是高毒性的，因为它是氧化还原活性铁的来源，并具有插入脂质膜的能力，促进脂质过氧化。触珠蛋白和血红素结合蛋白在急性期反应中的上调有利于保护免受血红素介导的氧化应激、与溶血相关的炎症性疾病中的铁丢失以及通过阻止病原体利用铁引起的感染。

急性期蛋白、凝血和组织修复

许多急性期蛋白与凝血级联反应有关。纤维蛋白原及其下游降解产物(d-二聚体和其他纤维蛋白降解产物)被广泛用作包括新冠肺炎在内的炎性疾病的诊断标记。凝固和组织修复是严格关联的过程。凝固级联下游形成的纤维蛋白网充当组织修复所必需的临时基质。通过纤维蛋白溶解及时清除是基质成熟后续步骤的先决条件。急性期反应为参与凝固的成分(例如纤维蛋白原)和细胞外基质形成(纤连蛋白) (表1)。PTX3与其相关的C反应蛋白不同，它与纤维蛋白原和纤溶酶原进行三方相互作用，促进暂时性纤维蛋白网的及时降解和随后的组织修复。除了细胞外基质成分，蛋白水解酶的抑制剂(如α1-抗胰蛋白酶、α2-巨球蛋白和α1-酸性糖蛋白)在急性期反应中产生，这些抑制剂可以限制组织损伤。例如，α1-抗胰蛋白酶在自身免疫和感染中具有宿主保护功能。

细胞外基质蛋白，包括纤维蛋白原和纤连蛋白，结合微生物并促进其被吞噬细胞清除。含纤维蛋白原结构域的分子的原始功能是防御。因此，在全身炎症过程中，一些细胞外基质蛋白的产生处于组织修复和先天免疫的交汇点。

新冠肺炎

图4。包括急性期蛋白在内的细胞和体液模式识别分子对新型冠状病毒的识别。

新型冠状病毒蛋白和核酸被参与先天免疫的细胞受体识别，包括C型凝集素、TLRs、cGAS-STING和炎症小体。开放阅读框8 (ORF8)通过表观遗传机制抑制干扰素的产生。体液模式识别分子MBL和PTX3分别结合糖基化刺突和病毒核衣壳。

新型冠状病毒的先天免疫识别作为基本的第一道防线，触发适应性免疫，并驱动感染的免疫病理学效应。参与对新型冠状病毒的先天反应的细胞传感器包括识别刺突蛋白的膜C型凝集素；内体TLR3、TLR7和TLR8，它们识别病毒核酸；细胞质环GMP-AMP合成酶(cGAS)-STING途径；并且炎症体(图4)。新型冠状病毒编码的开放阅读框8 (ORF8)最近被证明通过表观遗传机制抑制干扰素的产生。新型冠状病毒成分被选定的急性期蛋白识别。MBL结合所有测试变体的刺突蛋白，并具有抗病毒活性。此外，它激活补体凝集素途径，因此可能有助于晚期疾病的免疫病理学效应。与C反应蛋白和SAP不同，PTX3结合病毒核蛋白，但是这种相互作用的实际体内功能尚未确定。

尽管通过选定的急性期蛋白识别病毒的临床意义仍有待完全阐明，但这些分子在整个疫情，从门诊到重症监护室(ICU)的范围内，已经成为非常有价值的诊断工具(表1)。c-反应蛋白、降钙素原和铁蛋白已被广泛使用，在大多数研究中，入院时的高血浆浓度与严重疾病和低存活率有关。d纤维蛋白原下游的-二聚体的浓度与急性呼吸窘迫综合征患者的低灌注区域呈正相关，这一发现与血栓栓塞性疾病一致，并与较高的死亡率相关。铁稳态失调在新冠肺炎住院患者中很常见，表现为贫血和铁蛋白:转铁蛋白比率增加，这被发现可预测ICU入院和接受机械通气。新冠肺炎患者的补体成分浓度增加，这一发现与该途径在免疫病理学效应中的作用一致。在新冠肺炎，补体途径已成为一个治疗靶点，在小规模队列研究中取得了令人鼓舞的初步结果，显示与补体抑制相关的急性期反应减少、凝血酶活性降低和中性粒细胞细胞外陷阱生成减少。在一系列基于常规免疫测定的独立研究中或者蛋白质组学方法，PTX3已经成为住院患者28天内死亡的一个强有力的预后标志和独立预测因子。发现PTX3由外周血和肺中的髓样细胞以及新冠肺炎患者的肺内皮细胞表达。PTX3比C-反应蛋白、白细胞介素-6、铁蛋白或胰岛素具有更强的独立预后意义d-二聚体，可以反映髓样和微血管内皮细胞激活的整合。

在疾病的不同阶段选择不同疗法的患者及其随访仍然是巨大的挑战。C-反应蛋白水平的升高结合对补充氧气需求的确定已被用于选择可能受益于抗白细胞介素-6治疗的患者。在一项小型研究(涉及30名患者)中，使用一系列生物标志物测量了抗白细胞介素-6单克隆抗体(siltuximab)治疗的反应。不管临床疗效如何，C-反应蛋白水平下降，反映了肝脏对这种急性期蛋白产生的抑制，与组织炎症无关。相比之下，组织中产生的PTX3和白细胞介素-8与临床反应更相关。

疾病进展的预测代表了及时干预的圣杯。一个低成本的信号包括C-反应蛋白作为全身炎症的指标，PTX3作为组织反应的相关指标，乳酸脱氢酶作为细胞和组织损伤的指标，被发现与计算机断层扫描病变的严重程度和无症状新冠肺炎患者随后的疾病进展相关。将低技术、低成本的选定急性期蛋白的测量与分子信号相结合，可能为开发工具铺平道路，从而允许更适合患者的早期方法。

新冠肺炎急性后遗症(PASC)，也称为“长新冠”，是对患者和卫生保健系统的挑战。PASC的发病机制是复杂的，取决于几个驱动因素，包括新型冠状病毒在不同器官中的持续存在；对无关病毒的再激活和反应，如EP stein-Barr病毒；自身免疫；持续炎症；和微血管血栓形成。疲劳、肌肉无力和运动不耐受是长新冠最常见的症状。这种临床表现让人想起一种称为慢性疲劳综合征或肌痛性脑脊髓炎的疾病，这种疾病发生在病毒感染后，其中急性期蛋白已经成为疾病活动的相关因素。在最近一项旨在定义与PASC后续发展相关的生物标志物的蛋白质组研究中，一组急性期蛋白，包括C反应蛋白和参与铁代谢的分子，作为炎症和应激反应信号的一部分出现，预示着长新冠。轻度至中度新冠肺炎后8个月观察到骨髓细胞功能的严重紊乱。一组生物标志物(干扰素-β、干扰素-γ、干扰素-λ、白细胞介素-6和PTX3)与PASC相关。长新冠宇宙的边界和器官参与的多样性仍然是不明确的。急性期蛋白水平的变化以及新出现的信号可能有助于确定这个宇宙的实际边界，它的多样性和器官参与的预测。

结论

自从发现C-反应蛋白以来，急性时相蛋白已经成为多种疾病床旁的无价工具，包括新冠肺炎病和长新冠，指出炎症是目前和可预见的未来医学的元叙事。急性时相蛋白不仅仅是急性和慢性炎症的无辜旁观者。这些分子中的许多识别微生物部分和受损的细胞或组织。这些前体抗体通过激活和调节补体级联和介导调理活性来促进微生物和死亡细胞的处理。急性期反应中基质分子(纤维蛋白原和纤连蛋白)和蛋白酶抑制剂的产生增加可被视为促进组织修复的一般机制。此外，铁代谢的变化在系统(代谢抗性)和细胞水平上具有广泛的意义。因此，急性期蛋白和总体上的急性期反应是体液先天免疫的重要组成部分，促进抗生素抗性和组织修复。

认识到一些急性期蛋白不仅仅是生物标志物，提高了它们可能代表治疗工具或靶点的可能性。SAP与所有形式的淀粉样原纤维结合，是淀粉样变性和神经变性的治疗靶点。然而，基于其对纤维细胞分化的抑制作用，SAP已经进入治疗特发性肺纤维化的临床评估并且正在随机的3期试验中进行评估(ClinicalTrials.gov数字，NCT04594707和NCT04552899。)。SAP和PTX3基因座的遗传多态性以及来自临床前研究的证据表明，这些分子对曲霉菌感染具有治疗潜力，这构成了一个主要的临床挑战。MBL已被用于基因缺陷患者，最近发现它能识别已知新型冠状病毒变异体的刺突蛋白并介导对新型冠状病毒的抗性。因此，人类遗传学、安全性和临床前发现要求努力探索急性期蛋白在未来治疗应用中的潜力。

利用最新技术的综合方法已经确定了与新冠肺炎风险和临床过程相关的候选特征，这里讨论的一些分子是这些信号的一部分。新兴信号中的经典有效生物标志物的整合及其在大规模人群研究中的严格评估与可持续技术为急性期蛋白在最初发现100年后的“回到未来”带来了希望。

Mantovani A, Garlanda C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins. N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):439-452. doi: 10.1056/NEJMra2206346. PMID: 36724330.