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《病毒学百科全书》：狂犬病（专题）（5）精选

已有 7231 次阅读 2023-1-23 15:48 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

《病毒学百科全书》：狂犬病和其他丽沙病毒（弹状病毒科）（5）

本专题的目录：

一、术语

二、分类

三、病毒粒子结构

四、基因组

五、生命周期

六、流行病学

七、临床特点

八、发病机理

九、诊断

十、治疗

十一、预防

十二、结论　　

八、发病机理(Pathogenesis)

丽沙病毒最常见的感染途径是被已感染动物咬伤，因为其唾液中含有活病毒。历史上，这一机制在200年前由津克（Zinke）在1804年的实验工作中首次描述。除了早期的观察，后来确定这些病毒无法穿过完整的皮肤屏障。但是，如果皮肤破损，感染的风险就会大大增加。丽沙病毒也可以通过粘膜感染宿主，包括鼻粘膜、口腔、结膜、外生殖器器官和肛门。有关空气传播的罕见报道尚未得到科学证实。人与人之间的传播极少有报道，体液传播被认为是病毒的来源。除此之外，还发生过通过移植已被感染组织而感染的情况。2004年的一起病例导致三例狂犬病死亡，当时一名受感染的捐赠者分别向三位接受者提供了部分肝脏、肾脏和动脉。移植后30天内，所有三名受者都因神经系统疾病迅速进展而返回医院，死后诊断均为狂犬病感染。德国的另一个病例导致3人在器官移植后死亡，角膜移植也曾导致手术后接受者的感染。

虽然人们认识到丽沙病毒是高度嗜神经的，但病毒在外周入侵位点如何进入神经元的机制仍然在很大程度上不明确。在入侵神经元之前，在肌肉细胞的突触后膜附近位置的尼古丁乙酰胆碱受体( nicotinic acetylcholine receptors ，nAChR)可能支持感染。因此，人们认为病毒在肌肉组织中的复制以及病毒随后进入突触间隙可能促进病毒通过突触前的轴突膜上的受体而实现对神经细胞的入侵。一旦进入细胞，病毒就会遇到试图清除感染的宿主免疫效应机制的作用。至关重要的是，狂犬病毒（RABV）的毒性在于病毒能够在感染后保留其侵入的神经元的活力的同时，逃避局部免疫反应。中枢神经系统内免疫效应细胞的证据表明，RABV在中枢神经系统中的复制是在完全具有免疫功能的细胞环境下发生的，尽管长期以来一直认为中枢神经系统（CNS）的免疫功能低下的性质使病毒易于复制。从宿主反应的角度来看，实验模型已经证明野生型和固定型狂犬病毒毒株在外周和中枢神经系统（CNS）内诱导不同的炎症标志物。关键是，在感染致病性RABV分离株期间，主要与CNS中B细胞浸润和抗体产生增加相关的从大脑中清除病毒的作用减少。这支持了适应性免疫反应在RABV自然感染的过程中被削弱的概念。此外，血脑屏障对免疫细胞浸润的通透性对于成功清除病毒很重要，在实验模型中，通透性增强与对减毒RABV的病毒清除作用增加有关。犬类感染模型表明，与观察到的致病性一致，CNS中的免疫反应是有限的，野生型RABV感染对血脑屏障的通透性基本不受影响。当然，血脑屏障的通透性对于清除病毒也至关重要。有趣的是，在人类感染的临床阶段，在血清和脑脊液（CSF）中发现了病毒中和抗体(VNAs)，但似乎无法单独清除病毒。在病程早期产生中和抗体的患者被认为是积极治疗该病的潜在有利候选人。有趣的是，几乎所有报告的人类狂犬病幸存者都是根据CSF或血清中的中和抗体进行诊断的，而在提交的样本中没有检测到其他病毒产物。免疫效应因子似乎受到病毒蛋白库元素（ repertoire）的限制，包括宿主的I型干扰素（IFN）反应的诱导不良，诱导的抗原激活T细胞的凋亡和T细胞增殖的减少。提出的一种进一步的机制是通过受M蛋白影响的自噬（autophagy）作用，RABV可能在发生微小的病理改变的同时进行复制。尽管有大量的病毒复制，这种机制可能使大脑和脊髓功能得以保存。在实验性感染减毒病毒后，凋亡反应似乎很常见。